Успокаивающие лекарственные препараты (Транквилизаторы)

Бензодиазепины с противотревожным действием

Наиболее сильными представителями группы бензодиазепинов признаны средства с противотревожным эффектом — Диазепам, Феназепам, Хлордиазепоксид, Лоразепам, Оксазепам, Клозепам, Медазепам, Грандаксин. Они назначаются короткими схемами до 2 недель, что связано с высоким риском развития синдрома отмены и зависимости.
Также в группу бензодиазепинов с преимущественно противотревожным действием входят средства с умеренным анксиолитическим влиянием (Медазепам, Хлордиазепоксид, Оксазепам). Они оказывают умеренное успокаивающее и миорелаксантное действие, поэтому относятся к категории дневных транквилизаторов. Основная мишень данной группы — тревожность при психосоматических расстройствах (депрессии, посттравматическом шоке, социальных фобиях и др.).

Бензодиазепины со снотворным эффектом

Бензодиазепины, назначаемые в качестве снотворных препаратов, в свою очередь, классифицируются на лекарственные средства короткого и длительного действия. К ним относятся Нитразепам, Флунитразепам, Темазепам, Триазолам, Мидазолам, Эстазолам. Предпочтение отдается препаратам с быстрым периодом полувыведения из организма, например, Темазепаму, что дает возможность предотвратить дневную сонливость. Средства продолжительного действия, например, Нитразепам, назначаются пациентам в случае клинической необходимости транквилизирующего эффекта днем и купирования бессонницы в ночные часы.

Бензодиазепины со снотворным эффектом обычно применяются короткими курсами — не более 2-4 недель. Пролонгированный прием препаратов опасен формированием зависимости. Также применение данной группы лекарственных средств оправдано однократными приемами в случаях развития бессонницы.

Бензодиазепины с противосудорожным действием

Противосудорожное действие бензодиазепинов обусловлено подавлением эпилептогенной активности в ЦНС за счет усиления торможения ГАМК-рецепторов. Препараты данной группы назначаются для лечения эпилепсии и паркинсонизма в рамках комплексной терапии. Представителями бензодиазепинов с противосудорожным действием являются Сибазон и Клоназепам.

Оба препарата помимо противосудорожного эффекта обладают седативным, снотворным и миорелаксантным действием. Они практически не оказывают отрицательного влияния на сердечно-сосудистую систему и дыхание, поэтому используются в комплексе «сбалансированной анестезии» с мощными анальгетиками и нейролептиками. Главным осложнением данной группы препаратов считается ретроградная амнезия.

Особенности классификации

Классификацией анксиолитиков занимался целый ряд специалистов, в том числе такие мастодонты отечественной фармакологии как М. Д. Машковский и Д. А. Харкевич. И в настоящее время препараты этой группы разделяют по различным характеристикам: химическому строению, выраженности седативного эффекта, механизму действия, преобладающему эффекту и т. д. Одной из самых полных на сегодняшний момент считается классификация, разработанная в НИИ фармакологии РАМН Т. А. Ворониной и С. Б. Середининым [1].

Механизм действия

Своего рода «мишенью» для бензодиазепинов является специфические ГАМКергические рецепторы, которые селективно взаимодействуют с γ-аминомасляной кислотой — основным «тормозным» медиатором центральной нервной системы. Грубо говоря, именно ГАМК защищает наш мозг от эмоциональной перегрузки, регулирует высшую нервную деятельность, опосредованно участвует в гормональной регуляции тонуса сосудов, ритма и частоты сердечных сокращений.

Патогенетическое обоснование назначения бензодиазепинов состоит в том, что на биохимическом уровне при их применении чувствительность ГАМК-рецепторов повышается. Это позволяет использовать подобные медикаменты для купирования алкогольной и наркотической абстиненции, сопровождающейся:

• выраженными нарушениями сна;
• генерализованными судорожными припадками;
• фобическими, тревожными и паническими расстройствами.

Классификация анксиолитиков по Т. А. Ворониной и С. Б. Серединину [2]

I. Традиционные анксиолитики

1. Прямые агонисты ГАМКА-бензодиазепинового рецепторного комплекса (производные бензодиазепина).
2. Препараты разного химического строения (бенактизин, тетраметилтетраазабициклооктандион, оксилидин и другие).

II. Новые анксиолитики

1. Частичные агонисты бензодиазепиновых рецепторов — золпидем, гидазепам и другие.
2. Эндогенные регуляторы ГАМКА-бензодиазепинового рецепторного комплекса (эндозепины, производные β-карболина, никотинамида и другие).
3. Агонисты ГАМКВ-рецепторного комплекса.
4. Мембранные модуляторы ГАМКА-бензодиазепинового рецепторного комплекса (этилметилгидроксипиридина сукцинат, фабомотизол и другие).
5. Глутаматергические анксиолитики.
6. Серотонинергические анксиолитики (буспирон, ондансетрон и другие).
7. β-адреноблокаторы — пропранолол и другие.
8. Метаболиты нуклеиновых кислот.
9. Вещества, влияющие на энергетический статус мозга.
10. Гормональные вещества.
11. Анксиолитики на основе нейропептидов.
12. Разные вещества.

В клинической практике чаще всего применяются традиционные, а также некоторые представители новых анксиолитиков. На них мы и остановимся подробно.

Передозировка

Применение высоких доз производных бензодиазепинов приводит к передозировке или интоксикации организма. Состояние опасно для жизни. На фоне повышенной концентрации метаболитов психоактивных веществ в крови у человека развивается сопорозное состояние (потеря сознания с сохранением безусловных оборонительных рефлексов) с последующим переходом в кому.

Прогрессирующая интоксикация ведет к угнетению дыхательного центра и расстройствам внешнего дыхания, поражению почечной системы, отклонениям со стороны сердца и сосудов. Также регистрируются такие симптомы как церебральные судороги и мидриаз (расширение зрачка). Нарастающая интоксикация опасна остановкой сердечной деятельности.

Основное лечение:

• детоксикация организма — промывание желудка, клизма, адсорбенты
• введение антидота — Аминофиллин или Флумазенил
• симптоматическая и поддерживающая терапия

Случаи летальных исходов при передозировке производными бензодиазепинов составляют 3,8%, но эта цифра значительно возрастает, если транквилизаторы и снотворные препараты были употреблены в комбинации с этанолом или психотропными веществами. После купирования интоксикации пациент нуждается в наблюдении психиатра.

Традиционные анксиолитики

Производные бензодиазепина применяют в медицине уже 60 лет — первые их представители диазепам и хлордиазепоксид начали применять в 60‑х годах прошлого века. Оказалось, что в молекуле бензодиазепина легко замещаются радикалы, и благодаря этому за несколько десятилетий было синтезировано более 3000 соединений. Более 40 из них используются в качестве анксиолитиков (2).

Основные свойства бензодиазепинов:

• анксиолитическое (транквилизирующее);
• седативное;
• снотворное;
• противосудорожное;
• миорелаксантное;
• амнезирующее.

Кроме того, препараты этой подгруппы проявляют антифобический, активирующий, антидепрессивный, антигипоксический, гипотензивный, антиаритмический, анальгетический и некоторые другие эффекты [3].

Действие бензодиазепинов направлено на важнейшие звенья лимбической системы, в которой осуществляется активация нейронов внешними импульсами: гипоталамус и кору головного мозга. Активность препаратов связана, прежде всего, со способностью облегчать постсинаптическое действие гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) за счёт связывания с рецепторами, расположенными на синаптической мембране ГАМК-ергических нейронов [2, 3]. Напомним: ГАМК — основной тормозной медиатор ЦНС, который выделяется примерно в 1/3 всех синапсов.

Несмотря на низкую токсичность и хорошую переносимость, при длительном применении бензодиазепинов, особенно в высоких дозах, может формироваться синдром отмены, а также психологическая и физическая зависимость. Поэтому бензодиазепины отменяют постепенно. [2, 3].

Особое место в группе бензодиазепиновых анксиолитиков занимает нетипичный препарат

тофизопам. Он отличается от традиционных бензиодиазепинов расположением нитрогруппы, что обусловливает его уникальные свойства. Тофизопам не оказывает миорелаксирующего, противосудорожного эффекта, не влияет на когнитивные функции и может назначаться в ситуациях, требующих концентрации внимания и принятия важных решений. Кроме того, в отличие от других бензодиазепинов, на фоне применения тофизопама значительно реже развиваются психическая или физическая зависимость, а также синдром отмены. В то же время тофизопам проявляет характерные для бензодипазепинов анксиолитические эффекты [4].

Среди препаратов иного химического строения

стоит упомянуть тетраметилтетраазабициклооткандион. Его молекула состоит из двух фрагментов мочевины в составе бициклической структуры, благодаря чему препарат структурно близок к естественным метаболитам организма [5].

Как и все бензодиазепины, тетраметилтетраазабициклооткандион действует на структуры входящие в лимбико-ретикулярный комплекс. Он также влияет на все 4 основные нейромедиаторные системы — ГАМК-, холин-, серотонин- и адренергическую. За счёт этого препарат оказывает противотревожное, успокаивающее действие, при этом не снижая умственной и двигательной активности. Следовательно, его можно применять в течение рабочего дня. Снотворного эффекта препараты не проявляют, но усиливают действие снотворных средств. Следует отметить способность этого ЛС улучшать когнитивные функции, внимание и умственную работоспособность. Кроме того, в отличие от бензодиазепинов, он не вызывает зависимости и синдрома отмены [5].

Отпуская тетраметилтетраазабициклооткандион, следует отметить, что препарат может вызывать понижение артериального давления, слабость, а также негативно влиять на способность управлять автомобилем, поэтому водителям следует соблюдать особую осторожность [5].

Побочные эффекты

Длительное применение производных бензодиазепинов становится причиной развития осложнений и нежелательных эффектов. В первую очередь речь идет о привыкании и физической зависимости от лекарственных средств. Состояние характеризуется следующими проявлениями:

• Препарат перестает оказывать терапевтический эффект в прежней дозировке. Возросшая химическая толерантность и увеличение дозы медикамента провоцируют развитие побочных эффектов.
• Отмена медикамента приводит к физическому и психологическому дискомфорту. Те клинические признаки, в отношении которых были назначены транквилизаторы или снотворные препараты, возвращаются и усиливаются вдвойне, сигнализируя о синдроме «рикошета».

Также появление побочных эффектов при лечении производными бензодиазепинов взаимосвязаны с периодом их полувыведения:

• Бензодиазепины короткого действия частично выводятся из организма в течение 1-12 часов. Провоцируют нарушения сна, тревожность и страхи. Примеры: Триазолам, Мидазолам.
• Бензодиазепины умеренного по продолжительности действия выводятся из организма в течение 12-40 часов. Остаточное осложнение — бессонница. Примеры: Клоназепам, Лоразепам.
• Бензодиазепины продолжительного действия характеризуются сроками полувыведения 40-250 часов. Нежелательные реакции, связанные с их приемом, обусловлены задержкой метаболитов в организме, что с высокой вероятностью приводит к синдрому «рикошета» и отмены, формированию зависимости. Примеры: Диазепам, Флуразепам.

Также побочные эффекты производных бензодиазепинов связаны с их седативным и миорелаксантным действием. К ним относятся:

• повышенная сонливость, слабость
• ухудшение внимания, памяти
• дискоординация движений
• ухудшение скорости психомоторных реакций
• снижение либидо, половые дисфункции
• депрессия, апатия
• угнетение дыхательной деятельности, гиповентиляция легких
• эйфория, спутанное сознание
• расстройства сна, ночные кошмары

Среди перечисленных побочных реакций по частоте встречаемости лидируют сонливость, слабость и изменения психомоторных реакций — по статистике они встречаются не менее, чем у 10% пациентов. Другие нежелательные эффекты регистрируются почти в 5 раз реже. Данная статистика не распространяется на лиц пожилого возраста — ввиду ухудшения метаболических процессов и замедленности всех физиологических реакций, медикаменты дольше задерживаются в их организме, провоцируя рост побочных эффектов.

Новые анксиолитики

В подгруппе частичных агонистов бензодиазепиновых рецепторов

выделяется оригинальный препарат — селективный анксиолитик гидазепам. Показаниями к его применению стали те же заболевания, что и для бензодиазепиновых препаратов. Однако, в отличие от последних, гидазепам не оказывает миорелаксантного, седативного и амнезирующего действия. Поэтому его можно назначать в дневное время, в том числе ослабленным больным, лицам пожилого возраста и детям [3]. Однако следует отметить, что гидазепам в натоящее время не зарегистрирован в РФ [5].

А вот мембранные модуляторы ГАМК-бензодиазепинового рецепторного комплекса

— фабомотизол и этилметилгидроксипиридина сукцинат — применяются широко. Фабомотизол был разработан в НИИ фармакологии РАМН. Инновационной составляющей его механизма действия стало отсутствие агонизма бензодиазепиновых рецепторов. Препарат препятствует развитию мембранозависимых изменений в ГАМК-бензодиазепиновом рецепторном комплексе, которые появляются при тревоге и эмоционально-стрессовых реакциях [6].

Благодаря этому фабомотизол оказывает выраженное анксиолитическое, вегетостабилизирующее действие. При этом препарат в терапевтических дозах не проявляет седативного, миорелаксантного эффекта, не влияет на показатели памяти и внимания. Лекарственная зависимость при его применении не развивается. Ещё одна важная особенность фабомотизола — принадлежность к ОТС-группе. Первостольники могут рекомендовать препарат при запросах на средства от повышенной тревожности, чувства напряжённости, в том числе в комбинации с нарушением памяти, снижением концентрации внимания [5].

Ещё один популярный анксиолитик этой подгруппы — этилметилгидроксипиридина сукцинат, который, как и фабомотизол, был синтезирован в НИИ фармакологии РАМН. Кроме анксиолитического действия, препарат проявляет антиалкогольный, противогипоксический и вегетотропный эффекты. При этом он не оказывает седативного и миорелаксантного действия, что считается существенным преимуществом по сравнению с бензодиазепинами. Этилметилгидроксипиридина сукцинат борется с нарушениями обучения и памяти. Наиболее выраженный эффект препарат проявляет при лечении острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, в том числе инсультов [7].

Серотонинергические анксиолитики

, в частности, буспирон отличаются высоким сродством к серотониновым 5‑НТ1А-рецепторам. Несмотря на то, что противотревожное действие буспирона не связано с влиянием на ГАМК-бензодиазепиновые рецепторы, по анксиолитической активности он сопоставим с бензодиазепинами — например, с диазепамом и лоразепамом. Но, в отличие от них, не вызывает лекарственной зависимости, когнитивных и психомоторных нарушений, не проявляет седативного и миорелаксирующего эффекта [8].

Эффект буспирона развивается постепенно, в течение 7–14 дней, достигая максимума через 4 недели применения. Препарат, как правило, назначают при генерализованном тревожном расстройстве, паническом расстройстве, алкогольной абстиненции, а также в составе комбинированного лечения депрессии [9].

Промежуточное положение в классификации по механизму действия занимает известный препарат аминофенилмасляная кислота

. Она является неселективным агонистом ГАМК и действует как на ГАМКА, так и на ГАМКB рецепторы [8]. Препарат был синтезирован советским профессором В. В. Перекалиным и изучался в Институте экспериментальной медицины АМН СССР в 70‑х годах прошлого века [10].

Механизм действия аминофенилмасляной кислоты основан на влиянии на ГАМК-ергические рецепторы, облегчение ГАМК-опосредованной передачи нервных импульсов в ЦНС. Препарату свойственны одновременно транквилизирующий, антигипоксический эффект, а также ноотропная и вазотропная (устранение головных болей, головокружения) активность [10]. Доказано, что аминофенилмасляная кислота повышает умственную работоспособность, улучшает самочувствие, повышает интерес и инициативу, мотивацию к умственной деятельности без седативного эффекта или возбуждения [4]. Показания к применению аминофенилмасляной кислоты широкие: от заикания и энуреза у детей до бессонницы, ночной тревоги и укачивания [4].

Описывая новые анксиолитики, нельзя не упомянуть о представителях Н1‑блокаторов — в частности, о гидроксизине. Он не угнетает кору головного мозга, однако подавляет активность некоторых зон субкортикальной области центральной нервной системы. Препарат оказывает седативный эффект, снижает состояние тревоги. Применяется для лечения тревожных расстройств, а также при зуде, связанном с аллергией.

Лечение гидроксизином, как и другими анксиолитиками, должно проводиться только под наблюдением врача. Кроме того, следует подчеркнуть несколько общих особенностей для представителей группы, о которых важно предупредить посетителя с рецептом на эти препараты.

Применение наркозависимыми

Лица с наркозависимостью прибегают к использованию аптечных средств с психотропным эффектом для получения эйфории и наркотического опьянения. Несмотря на то, что бензодиазепины применяются в наркологии для лечения зависимости от этанола, амфетаминов, опиатов и галлюциногенов, наркозависимые применяют их не для терапии, а, напротив — получения кайфа. Механизм влияния бензодиазепинов на нервную систему схож с наркотическими веществами и этиловым спиртом. Чаще всего для своих целей они выбирают Феназепам, Диазепам, Лоразепам, Нозепам и др.

Симптомы зависимости от бензодиазепинов определяет химическое воздействие препаратов. Сразу после их приема человек выглядит вялым и заторможенным, он практически спит, так как все процессы в его головном мозге резко замедляются. После окончания действия медикаментов постепенно возвращается сознание, при этом наркозависимый проявляет чрезмерную раздражительность и агрессию на фоне ослабленных рефлексов, измененной походки и речи.

При продолжительном злоупотреблении бензодиазепинами регистрируются судорожные приступы, лекарственный паркинсонизм, рвота, потеря веса и расстройства сознания в результате деструктивных изменений в тканях головного мозга. При этом наркозависимые не ограничиваются одним видом психотропных препаратов. Они выбирают медикаменты разных фармакологических групп и постоянно чередуют их друг с другом. Доза бензодиазепинов, необходимая для достижения наркотического опьянения, намного превышает терапевтическую.

Результатом такого злоупотребления становится разрушение личности на фоне интеллектуальных, нравственных и поведенческих расстройств. Человек деградирует, проявляя неуважение к близким, забывая о базовой этике и нормах социума. Он теряет работоспособность, не в силах справляться с умственной и физической нагрузкой.

О чём предупредить клиента?

При приёме акнсиолитиков недопустимо употребление алкогольных напитков, поскольку алкоголь усиливает угнетающее действие препаратов на ЦНС. Это может сопровождаться рядом побочных эффектов, в том числе угнетением дыхания, потерей сознания, а также парадоксальными реакциями — возбуждением, агрессивным поведением и так далее.

Кроме того, следует учитывать, что анксиолитики могут потенцировать эффекты других средств, которые угнетают ЦНС, в частности, снотворных, нейролептиков с седативным эффектом, антигистаминных с седативным эффектов, миореалаксантов и других.

Источники

1. Полковникова Ю. А., Степанова Э. Ф. Возможности создания пролонгированных лекарственных форм афобазола: обзор. — 2011.
2. Воронина Т. А., Середенин С. Б. Перспективы поиска новых анксиолитиков //Экспериментальная и клиническая фармакология, 2002. Т. 65. № 5. С. 4–17.
3. Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. — 3‑е изд., доп. и перераб. / под ред. В. Г. Кукеса, А. К. Стародубцева. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. — 832 с.
4. Дюкова Г. М. Грандаксин в клинической практике //Лечение нервных болезней, 2005. № 2. С. 25–29.
5. По данным ГРЛС на 06.06.2021.
6. Аведисова А. С. Афобазол — безопасный препарат для лечения тревоги в общей практике //Русский медицинский журнал, 2006. Т. 14. № 22. С. 1–3.
7. Воронина Т. А. Мексидол: основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия //Фарматека, 2009. Т. 6. С. 28–31.
8. Левин О. С. Применение буспирона в клинической практике //Журнал неврологии и психиатрии им. С. С Корсакова, 2015. Т. 115. № 4. С. 83–87.
9. Зяблицева Е. А., Павлова И. В. Влияние агониста рецепторов ГАМК фенибута на импульсацию и взаимодействие нейронов неокортекса и гиппокампа в эмоционально-негативных ситуациях //Российский физиологический журнал им. ИМ Сеченова, 2009. Т. 95. № 9. С. 907–918.
10. Брачкова Д. С., Колесник В. А., Миронченко С. И. Фенибут — новый этап в развитии ноотропных препаратов, 2014.

Бензодиазепины

Некоторые люди для того, чтобы справиться с чувством тревоги и паническими атаками , возникшими в связи с пандемией короновирусом ( COVID-19) начинают принимать транквилизаторы бензодиазепинового ряда ( феназепам, диазепам, альпразолам , клоназепам и др.). Для того , чтобы понять насколько полезны эти препараты стоит углубиться в их фармакологию. В то же время , эти препараты , вызывают респираторные депрессорные эффекты, которые особенно также преувеличены у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Если учесть тот факт , что феназепам , как и другие бензодиазепины особенно опасен у пожилых людей, становится понятным, что он крайне опасен для пациентов с COVID-19. Надеюсь эта заметка в моем Блоге может быть полезна, не только для врачей, но и для пациентов.

Феназепам относится к бензодиазепином короткого переода выведения, поэтому сравнительно быстро вызывает зависимость. Механизмы действия многих бензодиазепинов (BZD) в настоящее время широко изучены, и сегодня разработаны и реализованы BZD различной активности и продолжительности действия. BZDs используются при многих показаний, включая расстройства тревожного спектра, бессонницу, с целью расслабление мышц, облегчение от спастичности, вызванной патологией центральной нервной системы и эпилепсии. BZD также используются во время операции из-за их анксиолитических свойств. Толерантность, зависимость, возрастные физиологические изменения и лекарственные взаимодействия — все это важные факторы терапии бензодиазепинами.

У любого пациента, принимающего BZD, лечащий врач должен тщательно оценить риски и преимущества подобного лечения, пациенты с высоким риском, например, лица пожилого возраста или пациенты , страдающие легочной, печеночной или почечной недостаточностью , требуют особой осторожности и понимания фармакологии бензодиазепинов.

Гамма — аминомаслянная кислота ( GABA) является наиболее распространенным нейротрансмиттером в центральной нервной системе, обнаруживается в высоких концентрациях в коре и лимбической системе. GABA имеет ингибирующий характер и, таким образом, снижает возбудимость нейронов. GABA оказывает успокаивающее действие на мозг. Три GABA -рецептора обозначены А, В и С.

Рецепторный комплекс GABA-А состоит из 5 субъединиц гликопротеина, каждая из которых имеет несколько изоформ. Рецепторы GABA-А содержат 2 α-субъединицы, 2 β-субъединицы и 1 γ-субъединицу. Каждый рецепторный комплекс имеет 2 GABA-связывающих сайта, но только 1 BZD-связывающий сайт. Сайт связывания бензодиазепина находится в специфическом кармане в месте спаривания (пересечения) субъединиц α и γ. Внутри α-субъединицы изоформ 1, 2, 3 и 5 находится остаток гистидина (H101, H101, H126 и H105 соответственно), который обладает высоким сродством к бензодиазепинам. Изоформы 4 и 6 α-субъединицы содержат остаток аргинина и не имеют сродства к BZD. BZD связываются с карманом, созданным субъединицами α и γ, и вызывают конформационные изменения в рецепторе GABA-A. Это изменение, в свою очередь, вызывает конформационные изменения в хлоридном канале рецептора GABA-А, который гиперполяризует клетку и объясняет ингибирующий эффект GABA во всей центральной нервной системе.

BZD действуют как положительные аллостерические модуляторы в отношении рецептора гамма-аминомасляной кислоты (GABA) -A. Рецептор GABA -А представляет собой лиганд-управляемый хлорид-селективный ионный канал.

Рецептор BZD был классифицирован на несколько типов на основе изоформ α-субъединицы и клинических эффектов, связанных с каждым типом. Рецептор BZ1 содержит изоформу α1. Рецептор BZ1 высококонцентрирован в коре, таламусе и мозжечке; он отвечает за седативный эффект бензодиазепинов и антероградную амнезию, а также за некоторые противосудорожные эффекты диазепама. 60% рецепторов GABA-А содержат субъединицу α1. Следовательно, амнезия является распространенным побочным эффектом применения BZD, поскольку большинство рецепторов GABA-A содержат рецептор BZ1, ответственный за амнезию. Основным фактором в прогнозировании риска амнезии является растворимость липидов; чем выше растворимость липидов, тем выше риск развития амнезии. BZD с высокой растворимостью в липидах имеют более высокие скорости поглощения и более быстрое наступление клинических эффектов, чем BZD с низкой растворимостью в липидах.

Рецепторы BZ2 содержат изоформу α2 и опосредуют анксиолитическое и, в значительной степени, миорелаксантное действие BZD. BZ2-рецепторы высококонцентрированы в таких областях, как лимбическая система, двигательные нейроны и рог спинного мозга. Считается, что анксиолитические эффекты BZD опосредуются через BZ2-рецепторы, расположенные в лимбической системе, а миорелаксантные свойства опосредуются через α2-содержащие рецепторы в спинном мозге и моторных нейронах. Не все BZD взаимодействуют с одним и тем же типом рецептора BZ или с одинаковым сродством к конкретному рецептору. Эти различия в изоформах α-субъединиц, аффинности типа BZ-рецепторов и расположении в центральной нервной системе объясняют различные эффекты различных BZD.

Фармакокинетические свойства препарата определяют его начало и продолжительность действия. В частности, фармакокинетика описывает поглощение, распределение, метаболизм и выведение лекарственного средства (то есть то, что организм делает с лекарственным средством). Фармакокинетика (определение начала действия и продолжительности действия лекарственного средства) зависит от пути введения, абсорбции и объема распределения. BZD можно вводить в виде внутримышечных, внутривенных, пероральных, сублингвальных, интраназальных или ректальных гелеевых форм. Характеристики препарата, включая растворимость липидов, связывание с белками плазмы и размер молекул, влияют на объем распределения.

Фармакодинамика описывает реакцию рецепторов на лекарство и механизм, посредством которого эти эффекты возникают (то есть то, что лекарство делает с организмом). Люди по-разному реагируют на одно и то же лекарство, и часто эти разные ответы отражают фармакокинетику и / или фармакодинамику у разных пациентов. Фармакодинамика и фармакологические эффекты лекарств описаны в терминах кривых доза-ответ, которые изображают взаимосвязь между дозой и полученным фармакологическим эффектом. Кривые доза-эффект предсказывают влияние препарата на пациента при увеличении дозы. Титрование препарата следует проводить исходя из ожидаемой фармакодинамики.

Предшествующие заболевания и возрастные изменения влияют на период полувыведения препарата, что особенно важно при применении бензодиазепинов. Период полувыведения — это время, необходимое для снижения концентрации лекарственного средства в плазме до 50% на этапе элиминации. Поскольку период полувыведения прямо пропорционален объему распределения и обратно пропорционален его клиренсу, заболевание почек и печени (измененный объем распределения и / или клиренс) влияет на период полувыведения. Период полувыведения не отражает время до восстановления от воздействия препаратов. Период полувыведения — это оценка времени, необходимого для снижения концентрации препарата в плазме вдвое. Приблизительно после 5 периодов полувыведения препарат почти полностью выводится из организма. Следовательно, накопление лекарственного средства вероятно, если интервалы дозирования меньше, чем этот период времени.

С фармакологической точки зрения бензодиазепины обычно хорошо всасываются желудочно-кишечным трактом после перорального приема. После внутривенного введения бензодиазепины быстро распространяются в мозг и центральную нервную систему.

Некоторые BZD оказывают дополнительное действие посредством производства активных метаболитов, что является важным фактором при назначении этих агентов. Мидазолам, один из BZD короткого действия, не производит активных метаболитов. Однако диазепам, BZD пролонгированного действия, продуцирует активные метаболиты оксазепама, десметилдиазепама и темазепама. Эти метаболиты еще больше увеличивают продолжительность действия препарата и должны стать серьезным фактором для лечения некоторых групп пациентов, особенно пожилых людей и пациентов с обширными заболеваниями печени.

Бензодиазепины классифицируются с точки зрения периода полувыведения. BZD короткого действия имеют средний период полувыведения 1-12 часов, BZD промежуточного действия имеют средний период полувыведения 12-40 часов, а BZD длительного действия имеют средний период полувыведения 40-250 ч. Как отмечалось ранее, 5 периодов полураспада, как правило, необходимы для выведения агента из организма, что значительно увеличивает количество часов, в течение которых препарат находится в организме.

Другой способ охарактеризовать бензодиазепины — это относительная сила эффекта. Первые BZD имели низкую или среднюю активность. К ним относятся хлордиазепоксид длительного действия, первый обнаруженный бензодиазепид, а также оксазепам и темазепам. Из-за их эффективности и относительно низкой токсичности они стали препаратами первого ряда при таких состояниях, как бессонница и тревога. Позднее были обнаружены высокоэффективные бензодиазепины (алпразолам, лоразепам и клоназепам). Эти новые лекарства привели к новым показаниям к применению: в качестве лечения панических расстройств, в качестве дополнения к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина для лечения обсессивно-компульсивного расстройства и в качестве дополнения к антипсихотическим средствам для лечения острой мании или возбуждения. Новые высокоэффективные BZD показали улучшенный терапевтический эффект, а также более быстрое начало действия, что делает их предпочтительными BZD для большинства показаний. Однако с увеличением потенции возрастает риск нежелательных эффектов. Поэтому при назначении лекарств в этой группе BZD врачи должны учитывать индивидуальные свойства, такие как абсорбция, распределение, период полувыведения и растворимость в липидах.

Алпразолам

Алпразолам представляет собой высокоэффективный BZD короткого действия с периодом полувыведения 6-27 часов. Алпразолам впервые был изучен для использования при панических расстройствах, и было доказано, что он при этом он хорошо переносится и эффективен. Алпразолам обычно назначают при панических расстройствах и тревожности. Рекомендуемая доза при тревоге начинается с таблеток по 0,25-0,5 мг, вводимых внутрь 3 раза в день. Максимальная рекомендуемая суточная доза алпразолама для анксиолиза не должна превышать 4 мг. При панических расстройствах рекомендуется использовать одну и ту же форму таблеток и путь введения в максимальной рекомендуемой. Общая проблема с алпразоламом — беспокойство и тревога, вознрикающие в период отмены препарата, возникающее при резком прекращении приема препарата из-за короткого периода полувыведения препарата.

Клоназепам

Клоназепам был вторым высокоэффективным BZD. Клоназепам ведет себя как агонист GABA-А-рецептора., как высокоэффективный пролонгированный препарат, а также как агонист серотонина. Клоназепам обладает противосудорожным и анксиолитическим действием. Одно исследование показало, что клоназепам, по крайней мере, так же эффективен, как литий, для лечения острой мании. В сочетании с блокаторами обратного захвата серотонина клоназепам, по-видимому, ускоряет реакцию лечения на паническое расстройство. В другом исследовании, клоназепы зарекомендовали себя как эффективные для лечения панических расстройств, как алпразолы, но прекращение не вызывает симптомы отменыиз-за длительного периода полувыведения клоназепама. Поскольку клоназепам проявляет низкую растворимость в липидах, он менее вероятно вызывает антероградную амнезию по сравнению с другими высокоэффективными BZD. Например, клоназепам вдвое менее растворим в липидах, чем алпразолам, поэтому побочные эффекты у пациентов с амнезией снижаются. Клоназепам также имеет относительно более низкую аффинность связывания с рецепторами GABA-А, чем другие высокоэффективные BZD.

Клоназепам, применяемый для лечения панических расстройств, следует начинать с дозы таблеток по 0,25 мг, принимаемых перорально два раза в день в течение 3 дней, после чего дозу следует увеличить до таблеток по 0,5 мг два раза в день. Максимальная суточная доза не должна превышать 1-4 мг. Для лечения судорожных расстройств взрослым/ следует начинать с таблеток по 0,5 мг, принимаемых перорально 3 раза в день. В педиатрической популяции, начиная с дозы 0,01-0,03 мг / кг, рекомендуется перорально разделить на 2 или 3 дозы. Максимальная доза в этой популяции не должна превышать 0,1-0,2 мг / кг в 3 приема.

Диазепам

Диазепам представляет собой BZD средней активности длительного действия, который используется в качестве противосудорожного средства и для анксиолиза, седации и миорелаксации. Диазепам, один из наиболее распространенных бензодиазепинов, используемых при тревоге, доступен в виде внутримышечных, внутривенных, пероральных и ректальных гелеевых форм. Диазепам с одинаковым сродством взаимодействует со всеми BZD-чувствительными рецепторами в центральной нервной системе. Анксиолитические эффекты наблюдаются при низких дозах из-за взаимодействия диазепама с α2-содержащими рецепторами в лимбической системе. В более высоких дозах диазепам может обеспечивать миорелаксацию в дополнение к анксиолизу; миорелаксантный эффект главным образом опосредуется через α2-содержащие рецепторы в спинном мозге и моторных нейронах и в меньшей степени через взаимодействие с α3-содержащими рецепторами. Конечно, при более высоких дозах также отмечается седация и антероградная амнезия, но эти эффекты являются α1-опосредованными. Диазепам уникален тем, что его метаболизм в печени вырабатывает активные метаболиты оксазепама, темазепама и десметилдиазепама, каждый из которых оказывает свое собственное действие. Эти метаболиты и их действия объясняют длительный период полувыведения диазепама, который увеличивается приблизительно на 1 час для каждого года в возрасте старше 40 лет (например, период полувыведения диазепама у 75-летнего ребенка составляет приблизительно 75 часов).

Таким образом, при назначении этого препарата клиницисты должны учитывать потенциальные побочные эффекты, связанные с накоплением активного метаболита, такие как передозировка и антероградная амнезия. Эти побочные эффекты могут быть серьезными и продолжительными, особенно у пожилых людей и у лиц с нарушениями функции печени или почек. Для внутривенного введения диазепам должен быть приготовлен в растворе с пропиленгликолем, чтобы быть водорастворимым. Диазепам, применяемый при тревоге, может быть назначен в виде 2-10 мг перорально 2-4 раза в день в зависимости от тяжести симптомов и возраста пациента. Обе внутримышечные и внутривенные формы также доступны для анксиолиза и должны вводиться в дозах 2-10 мг каждые 3-4 часа, в зависимости от тяжести симптомов и возрастных факторов. В качестве дополнения к антисейзерной терапии или для расслабления мышц рекомендуется принимать по 2-10 мг перорально до 4 раз в день. При эпилептическом статусе врачи первоначально вводят 5-10 мг внутривенно каждые 15 минут до максимальной дозы 30 мг. При необходимости эту дозу можно повторить через 2-4 часа.

Побочные эффекты бензодиазепинов

Общие побочные эффекты среди всех BZD включают сонливость, вялость и усталость. При более высоких дозировках могут наблюдаться нарушение двигательной координации, головокружение, невнятная речь, ухудшение зрения, перепады настроения и эйфория , агрессия и возбуждение в некоторых случаях. BZD медленно выводятся из организма, поэтому повторные дозы в течение длительного периода могут привести к значительному накоплению в жировых тканях. Таким образом, некоторые симптомы продолжительного лечения бензодиазепинами (нарушение мышления, дезориентация, замешательство, невнятная речь) могут появляться со временем. Толерантность, зависимость и абстинентный синдром — это неблагоприятные последствия, связанные с длительным использованием этих препаратов.

Взаимодействие с другими препаратами, особенно, психотропными — еще одна проблема бензодиазепинов. Они метаболизируются в печени через систему цитохрома p450, а затем глюкуронидируются и выводятся почками. Препараты, которые ослабляют (пероральные противозачаточные таблетки, противогрибковые и некоторые антибиотики) или потенцируют (карбамазепин, фенитоин, рифампин, зверобой) ферменты цитохрома p450, либо увеличивают, либо уменьшают период полувыведения BZD соответственно.

Серьезные побочные эффекты могут возникнуть, когда BZD вводят с другими лекарственными средствами, такими как опиоиды. В сочетании с опиоидами сердечно-сосудистые и гемодинамические нарушения становятся более значительными. Влияние угнетения дыхания на самопроизвольную вентиляцию резко возрастает, когда опиоиды используются в сочетании с BZD, и эти эффекты зависят от дозы. Респираторные депрессорные эффекты также преувеличены у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Раздражение вен может происходить с диазепамом и лоразепамом;оба средства обычно вводятся в условиях стационара или паллиативной помощи в виде внутривенных препаратов.

Применение бензодиазепинов у пожилых людей

С возрастом у людей наблюдается постоянное снижение функции гомеостатических механизмов в организме, особенно центральной нервной системы, печени и почек. Исследования показали, что в зависимости от старения происходят многочисленные изменения в центральной нервной системе, включая гибель нейронов и их замену пролиферирующими глиальными клетками, снижение внутриклеточных ферментов и уменьшение дендритных синапсов.

Физиологические изменения старения в печени приводят к длительному клиренсу лекарств. Снижение почечной функции начинается после 40 лет со скоростью примерно 1% в год или снижением клиренса креатинина на 1 мл / мин / год. В совокупности эти связанные со старением физиологические изменения особенно важны с точки зрения накопления BZD. В целом, повышенная чувствительность к бензодиазепинам , включает дезорганизацию мышления и дезориентацию, к более опасному воздействию BZD у пожилых людей по сравнению с молодыми. Эта повышенная чувствительность напрямую связана с накоплением BZD и связанных с ними активных метаболитов. У пожилых людей в последующем увеличивается интенсивность BZD-опосредованных ответов и продолжительность BZD-опосредованных эффектов.

Токсичность бензодиазепинов

Когнитивные нарушения — это широкий термин, который охватывает несколько симптомов BZD-индуцированной токсичности центральной нервной системы, таких как антероградная амнезия, седативный эффект, сонливость, двигательные нарушения, невнимательность и атаксия.Эти симптомы обычно более выражены у пожилых людей из-за метаболических изменений, связанных с нормальным старением. Последствия когнитивных нарушений могут привести к серьезным последствиям, включая повышенный риск падений , а также более высокий уровень дорожно-транспортных происшествий. Травма является одной из основных причин смерти среди пожилых людей, причем, большинство смертельных травм является результатом падений. В дополнение к когнитивным нарушениям, у BZD есть риск зависимости. Симптомы абстиненции обычно наблюдаются после внезапного прекращения приема, особенно в более высоких дозах.

Амнезия

Сенсорная и кратковременная память, кажется, не затрагиваются при использовании BZD. Долгосрочная память, с другой стороны, подвержена влиянию BZD. Подкатегории долговременной памяти являются явными (намеренные, сознательные воспоминания) и неявными (бессознательные, непреднамеренные воспоминания). Внутри явной памяти находится подкатегория, называемая эпизодической памятью; это воспоминания о событиях, пережитых лично, включая вспоминание и распознавание информации, такой как слова, истории, картинки и т. д. Бензодиазепины ухудшают эпизодическую память. Другой тип явной памяти — это семантическая память; оно включает в себя хранимые знания такой информации, как речь и правила, которые не нужно запоминать в каком-либо конкретном контексте. Семантическая память не нарушается бензодиазепинами. Неявная память также ухудшается BZD, но не так, как явная память. Многочисленные исследования по оценке нарушений памяти, вызванных BZD, продемонстрировали «дифференциальный временной ход» нарушений, вызванных BZD в неявной и явной памяти. Это означает, что нарушения в неявной памяти имеют тенденцию совпадать с пиковыми уровнями BZD в плазме и не длятся так долго, как нарушения в явной памяти. Нарушения в явной памяти возникают раньше (в связи с приемом лекарств) и длятся дольше, чем неявные нарушения памяти.

Две гипотезы были предложены для объяснения этого наблюдения: (1) нарушения в неявной памяти требуют относительно более высоких уровней лекарственного средства в сыворотке, чем явные нарушения памяти, и (2) специфический тип рецептора BZD активируется только при более высоких уровнях лекарственного средства, делая этот рецептор частично ответственным за неявные нарушения памяти. Таким образом, BZD ухудшают долговременную память, более конкретно, антероградную память (амнезия для событий, происходящих после побуждающего события- абсорбция лекарственного средства). В настоящее время ни одна литература не подтверждает каких-либо существенных доказательств того, что бензодиазепины вызывают ретроградную амнезию (амнезия событий, происходящих до приема бензодиазепинов). В периоперационном периоде BZD используются специально для их амнезийных свойств, но почти во всех других случаях амнезия является нежелательным побочным эффектом. Хотя амнезия может возникать у любого пациента, она вызывает особую тревогу у стареющего населения. Эта проблема может привести к накоплению токсичных БЗД и продуктов их распада, в результате чего могут проявиться заболеваемость и даже смертность. Во многих случаях пациент, которому назначили BZD при показаниях (например, беспокойство, мышечные спазмы или нарушения сна) в дозе, которая, по-видимому, является безопасной, испытывает серьезные нарушения памяти или спутанность сознания уже после нескольких доз. Этот эффект возникает потому, что многие BZD относительно медленно выводятся из организма из-за их липофильных свойств, и они накапливаются в жировых тканях. Поэтому , принимая даже небольшую , стандартную дозу пациент, может иметь значительную потерю памяти. Пациент может быть не в состоянии узнать близких и / или друзей и может испытывать трудности с запоминанием значительных фрагментов жизни, иногда даже до нескольких лет. Когнитивные нарушения могут также ограничивать способность пациента работать эффективно.

Другим нежелательным потенциальным последствием, которое может возникнуть в результате амнезии, вызванной бензодиазепинами, является сексуальное насилие. Как правило, сексуальное насилие происходит с вероятностью 64/100 000 женщин в год. Многие из этих случаев происходят при введении фармакологического препарата (например, препарата для изнасилования на свидании), некоторые из которых являются BZD.Этот сценарий чаще всего происходит в сочетании с употреблением алкоголя, когда жертва сознательно глотала BZD или когда нападавший тайно поместил препарат в напиток жертвы. Последнее обычно называют сексуальным посягательством с применением наркотиков (DFSA). В одном случае женщина принимала алкогольный напиток, в котором ей неизвестно содержалось 1 мг флунитразепама. Впоследствии она подверглась сексуальному насилию и из-за антероградного эффекта амнезии флунитразепама не помнила этого события.

Рассторможенность

Другим касающимся эффекта накопления токсичных BZD и их метаболических побочных продуктов является потеря ингибирования или рассторможенность, которая может привести к тому, что человек будет вести себя не в свойственной ему манере, попадая в опасные ситуации из-за нарушения понимания риска. Распространенные сценарии включают сексуальное поведение с высоким риском и безрассудное вождение. Одно исследование показало, что использование BZD примерно вдвое увеличивает риск дорожно-транспортных происшествий. Кроме того, автомобильные исследования показали, что ослабляющие эффекты BZD и родственных соединений могут все еще присутствовать после 1 недели ежедневного лечения (продемонстрировано для диазепама, лоразепама, альпидема и суриклона), хотя может развиться толерантность.

Делирий

Другим неблагоприятным эффектом BZD, обычно наблюдаемым в условиях интенсивной терапии, является делирий, острое помрачение сознания, характеризующееся нарушением внимания и когнитивной сферы, галлюцинациями и др. Бензодиазепины увеличивают риск делирия, особенно у пожилых пациентов в отделении интенсивной терапии. Исследования продемонстрировали удивительную 78-87% частоту делирия у пожилых пациентов в отделении интенсивной терапии. Делирий — серьезная проблема, которая может привести к увеличению смертности и продолжительному пребыванию в больнице. Заболеваемость и смертность увеличиваются, потому что риск внутрибольничных инфекций увеличивается, чем дольше пациент находится в больнице. Одно исследование показало, что BZD, назначенные до поступления в реанимационное отделение, были связаны с делирием в течение первых 48 часов после поступления.

Другие лекарства, в том числе опиоиды, алкоголь и безрецептурные средства для сна, могут оказывать аддитивное или синергетическое действие на центральную нервную систему и дыхательную функцию.

Особенности лечения неврозов

При подборе дозы транквилизаторов руководствуются правилом минимальной достаточной дозы. При выборе начальной дозы необходимо помнить, что больные, страдающие любым видом тревожных расстройств, имеют значительно более низкую чувствительность к транквилизаторам, чем здоровые люди, переживающие тяжёлую стрессовую ситуацию. При недостаточной эффективности дозу следует плавно повышать, прибавляя дозу, равную минимальной, каждые 3 дня. Обычно, при панических атаках необходимы более высокие дозы, чем при тревожном расстройстве. На протяжении всего периода лечения постоянно предпринимают попытки снизить дозу, если состояние больного это позволяет.

Из-за быстрого и полного всасывания в желудочно-кишечном тракте транквилизаторы удобно применять внутрь. Однако если необходимо достичь особенно быстрого транквилизирующего эффекта, лекарство можно вводить внутримышечно, внутривенно, внутривенно капельно или ректально. Длительность лечения при таком введении не должна превышать 3–5 дней, после чего, при необходимости, переходят на приём препарата перорально (внутрь).

Из-за риска синдрома отмены (возврат тревоги после резкого прекращения приема препарата) транквилизаторы отменяют постепенно, в том же режиме, в котором осуществлялось наращивание дозы.

Транквилизаторы могут вызывать психическую, физическую зависимость и привыкание (снижение эффекта препарата в начальной дозе). В таком случае, необходимо будет постоянно повышать дозу, что увеличивает риск развития побочных эффектов.