Препараты, изменяющие течение рассеянного склероза — ПИТРС. Базовая терапия

ПИТРС (препараты, изменяющее течение рассеянного склероза) получают все большее распространение и клиническое обоснование при лечении рассеянного склероза. В каждом конкретном случае ПИТРС подбираются индивидуально, с учетом характера течения заболевания, уже имеющейся симптоматики и ранее назначенной терапии. На сегодняшний день врачи выработали алгоритм применения ПИТРС при рассеянном склерозе. Он предусматривает повод для назначения, коррекции и отмены препарата, а также схему перевода пациента на другой препарат этой группы. Как правило, препараты ПИТРС назначаются сразу, как только диагноз установлен, чтобы предельно сдержать развитие рассеянного склероза.

ПИТРС воздействуют на патологический процесс демиелинизации. Применение ПИТРС может позволить снизить частоту или полностью предотвратить возникновение обострений, делая их менее выраженными, а также замедлить нарастание инвалидизации.

Продолжительный период времени лечение рассеянного склероза сводилось к гормонотерапии и сопутствующей терапии, направленными на снижение выраженности симптомов, улучшения обмена веществ нервной ткани, укрепление сосудов и реабилитации. Все эти способы лечения приносили пациенту лишь временное облегчение, подчас очень значимое, но существенно не влияющее на развитие рассеянного склероза.

Применение ПИТРС позволяет пациенту:

• стабилизировать свое состояние;
• не допускать перехода в прогрессирующую форму;
• замедлять развитие неврологического дефицита.

Но клинический эффект ПИТРС при рассеянном склерозе развивается не сразу, пациент может перестать принимать препарат, рассудив, что не испытывает никакого улучшения. Стоит помнить, что прогресс становится заметен лишь в период от 1 до 6 месяцев от начала приема препарата.

Комментарий врача

Комментарий о принципах лечения препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза (ПИТРС) и о целях терапии дает ведущий специалист в области рассеянного склероза, доктор медицинских наук, профессор кафедры нервных болезней и нейрохирургии с клиникой Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова Тотолян Наталья Агафоновна

Различают ПИТРС первой и второй линии. ПИТРС первой линии назначаются, как только диагноз рассеянный склероз подтвердился. Они замедляют прогрессирование болезни и уменьшают проявления симптомов. ПИТРС второй линии применяются, когда течение рассеянного склероза становится активным. А препараты первой линии — недостаточно эффективны.

Основные эффекты ПИТРС:

1. замедление развития необратимых нарушений (инвалидности);
2. снижение частоты обострений;
3. уменьшение воспалительной реакции.

В настоящее время разработаны:

• четкие алгоритмы лечения препаратами ПИТРС;
• способы мониторинга изменений состояния пациентов;
• рекомендации, позволяющие существенно снизить выраженность побочных реакций или полностью убрать их.

Тем не менее, бывают случаи, которые могут потребовать смены препаратов группы ПИТРС .

К ним относятся:

• тяжелые побочные реакции, не поддающиеся коррекции;
• беременность (в том числе, планируемая);
• отсутствие эффективности терапии.

В любом случае, решение о назначении или отмене ПИТРС принимается лечащим врачом и зависит от состояния пациента.

Международным медицинским сообществом принято, что ПИТРС являются первоочередными и наиболее эффективными препаратами для лечения рассеянного склероза.

Симптоматическое лечение

Целью симптоматической терапии является устранение или смягчение существующих неврологических симптомов. На само течение РС симптоматическая терапия не оказывает влияния, однако может улучшить качество жизни пациента. Для этого применяются препараты различных групп. Зачастую одно и то же средство одновременно устраняет несколько проявлений рассеянного склероза.

Синтетические аналоги ГАМК

Гамма-аминомасляная кислота – один из т.н. тормозных медиаторов в ЦНС. Поражение мозговых структур при рассеянном склерозе сопровождается устранением тормозных импульсов с развитием мышечного спазма и спастических болей. Подобные симптомы устраняются с помощью «Баклофена». Этот синтетический аналог ГАМК восстанавливает тормозные импульсы и угнетает спазм. «Баклофен» расслабляет не только скелетную, но и гладкую мускулатуру. Поэтому его можно использовать при спастических запорах и затруднении опорожнения мочевого пузыря.

Бензодиазепины

Производные бензодиазепина («Диазепам», «Клоназепам») по своим свойствам близки к ГАМК. Они усиливают действие «Баклофена», а также обладают свойствами транквилизаторов. Поэтому их используют для устранения тревоги и страха у пациентов с рассеянным склерозом. Помимо этого бензодиазепины обладают свойствами анальгетиков – способны устранять боль.

Холинолитики

Эти средства нормализуют мышечный тонус путем влияния на центральные и периферические холинергические рецепторы. «Мидокалм», «Гиосциамин», «Оксибутинин» используют для снятия спазма скелетных мышц, гладкой мускулатуры кишечника и мочевого пузыря.

Противоэпилептические средства

Тоже могут быть полезны при рассеянном склерозе. «Карбамазепин», «Фенитоин» предупреждают развитие судорог, нормализуют чувствительность, эффективны при невритах, сопровождающихся болью, нарушением глотания и речи.

Трициклические антидепрессанты

Устраняют ощущение подавленности и усталости, повышают настроение, работоспособность. Эти препараты также нормализуют мышечный тонус и устраняют боль.

Витамины

Значение этих биологически активных веществ при рассеянном склерозе трудно переоценить. Витамины группы В нормализуют чувствительность и движение, аскорбиновая кислота повышает иммунитет, витамин Е укрепляет сосуды, а витамин D предупреждает развитие остеопороза – частого спутника рассеянного склероза. Все препараты для симптоматического лечения рассеянного склероза применяются только по назначению врача и под его контролем.

Комментарий врача Е. В. Поповой о ПИТРС

Екатерина Валерьевна расскажет о том, какие виды ПИТРС существуют, чем отличаются различные ПИТРС и о том, что влияет на выбор врача в назначении того или иного препарата при терапии рассеянного склероза. Рассмотрим показания для назначения ПИТРС при различных видах течения РС

Роль ПИТРС

Клинический эффект ПИТРС при рассеянном склерозе развивается, как правило, от 1 месяца до полугода от начала приема. Для оценки эффективности препарата результаты лечения рассматриваются в период от 6 месяцев до 1 года.

Пациенты, которым впервые были назначены ПИТРС часто задают следующие вопросы:

Зачем принимать препарат, если я не чувствую улучшения?

Механизмы действия ПИТРС таковы, что ощутимый эффект от терапии, как правило, наступает в течение 1-6 месяцев. Продолжительность этого периода индивидуальна и зависит от ряда факторов, таких как характер течения болезни, состояние пациента до назначения препаратов, прием сопутствующей терапии, индивидуальные реакции на препарат и т.д. Кроме того, стоит помнить, что эффект от лечения ПИТРС проявляется не какими-либо специфическими ощущениями, а длительным отсутствием обострений.

А нужны ли мне ПИТРС, если у меня ни разу не было обострения?

Бывают случаи, когда диагноз рассеянный склероз ставят пациенту, у которого никогда не было проявлений заболевания. Чаще всего это происходит, когда очаги обнаруживаются по результатам МРТ еще до появления симптоматики. Тогда пациенту ставится диагноз радиологически изолированный синдром (РИС). С другой стороны, у пациента мог произойти лишь один клинический эпизод — клинически изолированный синдром (КИС). И, поскольку симптомы РС неспецифичны и могут проявляться при различных неврологических заболеваниях, пациент может не понять, что у него произошло обострение. И в том и в другом случае, по решению лечащего врача, пациенту может быть назначена терапия ПИТРС. Такой подход обоснован.

Может ли стать хуже на фоне приема ПИТРС?

Как правило, терапия ПИТРС останавливает развитие обострений РС. Чаще на фоне лечения могут проявиться различные побочные эффекты препарата. Субъективно эти ощущения могут расцениваться пациентом как ухудшение состояния. Со временем эти реакции могут становиться менее выраженными и уже не приносят столь выраженного беспокойства пациенту. В каждом случае необходимо обсуждать возникновение побочных эффектов препарата и варианты их коррекции с лечащим врачом.

Я почувствовал эффект от терапии/мне стало лучше, когда можно отменять препарат?

Если получен хороший результат на назначенную терапию и обострения не возникают, лечение ПИТРС прекращать не стоит. Некоторые пациенты прекращают лечение ПИТРС самостоятельно, при этом, как правило, у большинства из них симптомы РС возобновляются в течение двух лет после отмены терапии или ранее. Долгосрочное лечение препаратами часто вызывает беспокойство у пациентов. Можно сравнить ПИТРС с препаратами для снижения артериального давления или нормализующими сахар крови, которые также принимаются в течение длительного времени. Расценивать это лечение стоит как помощь организму в том, с чем он не может справиться самостоятельно. В любом случае необходимо проконсультироваться с лечащим врачом.

Каковы риски при длительном приеме ПИТРС?

При длительном приеме назначенных препаратов группы ПИТРС проводится обязательный мониторинг клинических показателей крови, оценивается функция печени, почек и других жизненно важных органов. Если определяются серьезные отклонения в каком-либо из показателей, препарат может быть на время отменен или заменен лечащим врачом. Если при регулярном мониторинге изменения не выявляются, риск для организма отсутствует.

Побочные эффекты мешают мне в повседневной жизни, можно ли отменить препарат?

Критериями смены лечения ПИТРС являются:

• планируемая беременность;
• плохая переносимость терапии;
• изменение типа течения рассеянного склероза;
• низкая эффективность терапии.

Перечисленные ситуации достаточно редки, за исключением возможной беременности и побочных реакций. Как правило, нежелательные реакции чаще беспокоят пациента в начале терапии. Со временем они становятся менее выраженными или проходят совсем. В случае, если лечащий врач подтверждает тяжесть побочных явлений, а терапия, назначаемая для снижения их выраженности, не помогает, препарат следует заменить.

Какова тактика лечения ПИТРС при планируемой беременности?

При беременности и родах, а также во время грудного вскармливания принимать препараты ПИТРС не рекомендуется. Продолжение терапии обязательно следует обсудить с лечащим врачом, который оценит пользу и возможные риски терапии. После окончания грудного вскармливания пациентка, как правило, возвращается к прежней терапии. Препарат для каждого пациента должен подбираться индивидуально, с учетом формы рассеянного склероза и особенностей течения заболевания. Выбор должен зависеть также от наличия определенных симптомов и переносимости тех или иных лекарств. ПИТРС способны сохранить здоровье больного и продлить период трудоспособности и активности пациентов с рассеянным склерозом

Патогенетическая терапия рассеянного склероза

Рассеянный склероз (РС) — хроническое, аутоиммунное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), характеризующееся воспалением белого вещества ЦНС, демиелинизацией и разрушением аксонов, являющееся наиболее частой причиной неврологической инвалидизации среди лиц молодого возраста.

Средний возраст больных РС составляет 30 лет. Основной пик заболеваемости РС приходится на возраст 20–40 лет. Заболеваемость в возрасте до 16 лет составляет 2,7% случаев. РС встречается редко у пациентов старше 60 лет. Женщины болеют РС в два раза чаще. Частота встречаемости РС существенно варьирует по всему миру. Так, число случаев РС увеличивается по мере отдаленности от экватора, наиболее часто заболевание встречается в Северной Европе, Южной Австралии и центральной части Северной Америки. Считается, что в мире насчитывается около 2 млн больных, в том числе в России — примерно 150 000.

В последние годы достигнуты существенные успехи в понимании патогенеза и разработке новых патогенетических методов лечения РС. Общепринятой является теория о мультифакториальной этиологии РС, основанная на взаимодействии факторов внешней среды (вируса и/или другого патогена и географических факторов) и наследственной предрасположенности.

На настоящий момент концепция патогенеза РС включает выделение начальной воспалительной фазы, сопровождающейся фазой демиелинизации, а затем фазой нейродегенерации [5; 7]. Инициация иммунопатологических механизмов, а именно активация анэргичных, неактивных СD4+ Т-клеток происходит вне ЦНС при взаимодействии соответствующего рецептора Т-клетки и аутоантигена, связанного с молекулами II класса главного комплекса гистосовместимости на антиген-презентирующих дендритных клетках, что способствует пролиферации Т-клеток. Субпопуляциям Т-клеток с их различной функциональной дифференцировкой и регуляторными взаимодействиями отводится важная роль в иммунопатогенезе РС. После антиген-презентирования происходит дифференциация Т-лимфоцитов в эффекторные клетки двух видов — Т-хелперы 1 и 2 типа, секретирующие про- и противовоспалительные цитокины соответственно. Тип Т-хелперов определяется влиянием антигена, ко-стимуляции, а также цитокиновым профилем в окружающей среде [5]. Секреция провоспалительных цитокинов способствует активации других иммунных клеток — В-лифоцитов, макрофагов и других Т-клеток, что усиливает иммунный ответ [1; 7]. Кроме этого, цитокины данного профиля индуцируют экспрессию молекул адгезии.

Помимо активации, дифференцировки и пролиферации Т-клеток, важное значение имеет и нарушение баланса различных субпопуляций Т-клеток. Недавно была определена роль CD4+CD25+FoxP3 регуляторных T-клеток. Проведенные исследования говорят в пользу дисрегуляции регуляторных Т-клеток, играющей важную роль в патогенезе РС. Эти клетки участвуют в поддержании иммунологической толерантности и обладают способностью подавлять антигенспецифическую пролиферацию и эффекторные функции аутореактивных лимфоцитов. Для пациентов с РС характерно снижение общего количества и гипофункция регуляторных Т-клеток. Также получены данные, свидетельствующие о различной функции и экспрессии CD4+CD25+FoxP3 Т-клетками в зависимости от варианта течения РС (ремитирующего и вторично-прогредиентного).

Проникновение активированных СD4+ Т-клеток через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в ЦНС осуществляется при участии хемокинов, молекул адгезии, протеаз и происходит в несколько этапов [7]. На начальных этапах большее значение имеют хемокины, тогда как в дальнейшем взаимодействие различных типов молекул адгезии, экспрессирующихся как на поверхности Т-лимфоцитов, так и на эндотелиальных клетках, способствует миграции клеток через ГЭБ при участии матриксных металлопротеиназ [5].

В ЦНС происходит реактивация Т-клеток антиген-презентирующими клетками, в качестве которых выступают макрофаги и микроглия. Проникшие в ЦНС аутореактивные Т-клетки и вторично активированные макрофаги и микроглия также секретируют провоспалительные цитокины (интерферон-гамма, фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа), лимфотоксин и др.), что еще в большей степени индуцирует и поддерживает воспалительные реакции и усиливает нарушения проницаемости ГЭБ. Активация иммунных реакций, включая макрофаги, В-лимфоциты с продукцией антител, приводит к разрушению миелиновой оболочки. Фагоцитоз поврежденных участков миелина макрофагами осуществляется при участии цитотоксических медиаторов, таких как ФНО-альфа, активных форм кислорода, метаболитов оксида азота.

Иммуновоспалительные изменения и демиелинизирующее поражение сопровождаются нейродегенеративным повреждением с гибелью аксонов, которое наблюдается уже на ранних стадиях заболевания и играет ключевую роль в прогрессировании РС и развитии необратимой инвалидизации пациентов [5; 8]. В качестве вероятной причины непосредственной деструкции аксонов при РС рассматривается экспрессия на них молекулы I класса главного комплекса гистосовместимости, что делает их уязвимыми к цитотоксическому влиянию CD8+ Т-лимфоцитов [1]. Повреждение аксонов может быть связано с воспалительными реакциями, а именно увеличением внеклеточного давления при отеке; эксайтотоксическим повреждением в результате воздействия возбуждающей аминокислоты глутамата; дегенеративными изменениями при воздействии оксида азота. Однако аксональное повреждение возможно и за счет нарушений трофической поддержки, в том числе при изменении экспрессии трофических факторов, а также при хроническом демиелинизирующем процессе за счет нарушения трофического влияния олигодендроглиоцитов и миелин-аксональных взаимодействий [6; 8].

В формировании неврологического дефицита при РС большое внимание уделяется балансу между деструктивными и репаративными процессами [3]. В качестве механизмов регресса клинических симптомов рассматриваются уменьшение выраженности острых воспалительных реакций, ремиелинизация и улучшение проведения за счет перераспределения натриевых каналов в демиелинизированных аксонах. Еще одним фактором, обуславливающим восстановление тех или иных функций при необратимом повреждении миелина и аксонов при РС, считается кортикальная реорганизация [2; 5]. Таким образом, такой известный феномен, как пластичность мозга, обусловленный несколькими субстратами (включая увеличение аксональной экспрессии натриевых каналов, синаптические изменения, рекрутмент параллельных проводящих путей или «латентных» связей, реорганизацию отдаленных областей, как, например, субкортикальных ядер, проецирующихся на кору), может иметь адаптивное значение в ограничении функциональных проявлений аксонального повреждения при РС [1; 5].

Приведенные представления определяют подходы к патогенетическому лечению РС, которые состоят из двух основных направлений: 1) лечение обострений и периодов резкого нарастания активности заболевания, 2) предупреждение обострений и прогрессирования инвалидности.

Данные изучения естественного течения РС и результаты клинических испытаний показали, что чем раньше начнется адекватное лечение, чем реже и мягче проходят обострения РС, тем меньше в последующем выражены атрофические процессы, определяющие стойкие неврологические нарушения, т. е. тяжесть заболевания.

Современная оценка эффективности методов лечения РС основана на обязательном использовании ряда критериев, объективизирующих изменения в клиническом состоянии больных по трем направлениям:

• влияние на частоту и тяжесть обострений, длительность ремиссии;
• влияние на прирост показателей инвалидности по одной из неврологических шкал (EDSS, MSFC и др.);
• влияние на данные магнитно-резонансной томографии (МРТ), позволяющие судить как об активности воспалительного и демиелинизирующего процесса (общий объем очагов, количество «активных» очагов, накапливающих парамагнитный контраст), так и о выраженности нейродегенеративных изменений, связанных с прогрессированием инвалидности (степень локальной дегенерации — «черные дыры» и диффузной атрофии).

Основным принципом лечения обострений РС является проведение глюкокортикостероидной терапии, которая оказывает противовоспалительное и иммуносупрессивное действие. Иммунологические эффекты глюкокортикоидов заключаются в угнетении активации Т-клеток и продукции провоспалительных цитокинов (интерлейкина-2, интерферона-гамма); увеличении продукции провоспалительных цитокинов; уменьшении экспрессии на макрофагах молекул главного комплекса гистосовместимости ІІ типа, индуцированной интерфероном-гамма; угнетении синтеза провоспалительных цитокинов, простагландинов и лейкотриенов макрофагами; препятствии адгезии нейтрофилов к эндотелиальным клеткам; угнетении активации клеток эндотелия и молекул адгезии. Приведенные механизмы обуславливают эффекты стероидов на уровне ГЭБ, что препятствует проникновению иммунных клеток и молекул в нервную систему. Кроме этого, глюкокортикостероиды угнетают ядерный фактор каппа-В, влияющий на иммуновоспалительные реакции, а также могут индуцировать апоптоз аутореактивных Т-клеток, что может способствовать угнетению острой атаки РС. Таким образом, глюкокортикоиды стабилизируют состояние ГЭБ, ограничивают воспалительные и аутоиммунные процессы и степень разрушения миелина, т. е. уменьшают тяжесть и длительность обострения и предупреждают развитие стойких неврологических последствий. Наибольшая эффективность глюкокортикостероидов достигается использованием их в короткий отрезок времени во время острейшей стадии обострения РС. Концентрация гормона в организме при атаке РС должна достигать достаточно высокого уровня, поэтому наибольшее распространени получили схемы с введением препарата в пульс-дозах (внутривенная пульс-терапия метилпреднизолоном в суммарной дозе 3000–7000 мг). Преимуществом внутривенной пульс-терапии перед таблетированным приемом кортикостероидов является большая эффективность при отсутствии целого спектра побочных эффектов, характерных для длительного перорального приема.

Для купирования тяжелых обострений РС может использоваться плазмаферез (2–3 сеанса). Высокая эффективность его применения показана и в сочетании с внутривенным введением метилпреднизолона, после каждой манипуляции, по 500–1000 мг.

В ряде случаев для снижения частоты и выраженности обострений, замедления частоты и выраженности инвалидизации используется внутривенное введение иммуноглобулина G. Предполагается несколько возможных механизмов его влияния: связывание и активация патогенных антител к иммуноглобулинам; блокада Fc-рецептора на мононуклеарных фагоцитах, модулирование эндогенной продукции иммуноглобулинов, ослабление комплемент-опосредованных эффектов; нейтрализация молекул, вовлеченных в воспалительные реакции; индукция противовоспалительных цитокинов и апоптоза [7]. Однако в настоящее время отсутствие больших контролируемых клинических исследований, ограниченность данных МРТ, отсутствие четко установленной схемы введения при высокой стоимости препарата являются основными проблемами в применении иммуноглобулина при РС.

В настоящее время основным направлением патогенетической превентивной терапии РС является применение препаратов, изменяющих течение РС, к которым относятся иммуномодуляторы и иммуносупрессоры.

Иммуномодулирующие средства являются первой линией этой терапии при РС и включают: интерфероны-бета — Бетаферон (интерферон бета-1b), Ребиф (интерферон бета-1а) для подкожного введения и Авонекс (интерферон бета-1а) для внутримышечного введения, а также глатирамера ацетат (Копаксон-Тева).

Все три препарата на основе интерферона бета получают с помощью генно-инженерных методов с использованием рекомбинантной ДНК. Копаксон-Тева является синтетическим аналогом одной из иммуномодулирующих зон миелина человека.

Для лечения ремитирующего РС показаны все три препарата интерферона бета. Бетаферон применяется в дозе 250 мкг (8 ММЕ) подкожно через день. Следует отметить, что, в отличие от Ребифа и Авонекса, Бетаферон вырабатывается Escherichia coli и отличается от природной молекулы. Ребиф — единственный препарат с двумя зарегистрированными дозами (22 мкг и 44 мкг). Рекомендованная доза Ребиф составляет 44 мкг подкожно три раза в неделю. Ребиф в дозе 22 мкг рекомендуется пациентам, которые не переносят более высокую дозу, для титрования дозы в течение первого месяца терапии и у пациентов в возрасте от 12–18 лет для терапии ювенильного РС. Авонекс вводится внутримышечно 1 раз в неделю в дозе 30 мкг (6 ММЕ). Для лечения вторично-прогредиентного РС применяются только два препарата — Бетаферон и Ребиф в дозе 44 мкг. Глатирамера ацетат показан для лечения только пациентов с ремитирующим течением РС и вводится подкожно ежедневно в дозе 20 мг.

Результаты рандомизированных клинических испытаний с выполнением всех современных требований доказательной медицины показали, что регулярное проведение лечения указанными иммуномодулирующими препаратами больных с ремитирующим РС безопасно, позволяет достоверно уменьшить частоту и тяжесть обострений (в среднем на 25–33% по сравнению с плацебо), а также достоверно замедлить темпы прогрессирования инвалидности. Позитивный эффект стабилен на протяжении по крайней мере 5–10 лет наблюдения, особенно при раннем начале лечения. Сходные результаты получены при использовании Бетаферона у больных с вторично-прогрессирующим РС. Для лечения пациентов с клинически изолированным синдромом доказана эффективность двух препаратов — Авонекса и Бетаферона в плане замедления сроков формирования достоверного РС.

Указанные препараты имеют разные механизмы действия. Так, терапевтические эффекты интерферонов бета связаны с влиянием на презентирование антигенов и угнетением пролиферации и активации воспалительных клеток; угнетением продукции провоспалительных цитокинов и изменением цитокинового профиля в сторону противовоспалительного фенотипа; а также уменьшением поступления лейкоцитов в ЦНС через гематоэнцефалический барьер за счет влияния на молекулы адгезии, хемокины и матриксные металлопротеиназы, что ведет к уменьшению поражения нейронов. Кроме этого, интерферон бета индуцирует синтез фактора роста нервов астроцитами и усиливает секрецию нейротрофина эндотелиальными клетками при их взаимодействии с Т-лимфоцитами [4].

В свою очередь, к препаратам, модулирующим течение РС, относится глатирамера ацетат, который обладает несколькими механизмами действия: конкурентное с основным белком миелина связывание с молекулой ІІ класса главного комплекса гистосовместимости, участвующей в презентировании антигенов, а также активация Th2-фенотипа CD4+ Т-клеток, пересекающих гематоэнцефалический барьер и секретирующих противовоспалительные цитокины (интерлейкины-4, интерлейкин-10, интерлейкин-13, трансформирующий фактор роста-бета), что приводит к угнетению аутоиммунного ответа на множественные антигены миелина [7]. Кроме того, показано, что глатирамер ацетат-специфичные Т-клетки экспрессируют нейротрофический фактор мозгового происхождения и трансформирующий фактор роста-бета.

Помимо эффективности, не меньшее значение имеет и безопасность назначения лекарственных средств. Из побочных эффектов при лечении интерферонами встречаются гриппоподобные (лихорадка, головные, мышечные и суставные боли), местные (гиперемия, болезненность), сердечно-сосудистые (гипотензия, тахикардия и аритмии) и гематологические (лейкопения, тромбоцитопения) реакции, а также неврологические симптомы (нарастание выраженности спастичности, реже — усугубление другой неврологической симптоматики на фоне гриппоподобных явлений). Нечастым, но серьезным побочным эффектом является депрессия с суицидальными мыслями. Однако в настоящее время предполагается, что лечение интерферонами бета не повышает риск развития депрессивных нарушений, а может индуцировать или обострять существовавшие ранее психические симптомы.

К наиболее частым побочным эффектам глатирамера ацетата относят местные реакции, однако возможно развитие и общих системных реакций, включающих вазодилятацию, боли в груди, одышку, учащенное сердцебиение, состояние тревоги.

К препаратам второй линии, изменяющим течение РС, относятся лекарственные средства с иммуносупрессивным действием: натализумаб (Тисабри); неселективные препараты — митоксантрон (Новантрон), алемтузумаб; селективные препараты — ритуксимаб, кладрибин. Эти средства показаны при значительном ухудшении течения ремитирующего и вторично-прогредиентного РС, при условии неэффективности препаратов интерферона бета или глатирамера ацетата.

В России зарегистрирован лишь митоксантрон. В связи с этим в нашей стране используется только данный препарат. Митоксантрон обладает иммуносупрессивным эффектом на Т- и В-лимфоциты, снижает продукцию провоспалительных цитокинов, а также, как показано in vitro, индуцирует апоптоз антиген-презентирующих клеток и дезактивирующий макрофаги. Механизм действия митоксантрона заключается в том, что он вызывает повреждение ДНК, а также нарушает репарацию ДНК путем подавления топоизомеразы-ІІ. Предполагается несколько схем применения препарата — по 12 мг/м2 внутривенно каждые 3 или 6 месяцев, лучше также в сочетании с метилпреднизолоном. Для лечения пациентов со злокачественным течением заболевания целесообразно ежемесячное введение митоксантрона внутривенно капельно с премедикацией 1 г метилпреднизолона внутривенно капельно на протяжении 6 месяцев. Суммарная доза не должна превышать 100 мг/м2. Назначение митоксантрона как у мужчин, так и у женщин требует особой осторожности ввиду возможности развития кумулятивной кардиотоксичности, угнетения кроветворения и гонадной дисфункции. В связи с этим продолжительность курсового лечения составляет не более двух лет и включает не более 8 инфузий, обязательно под контролем ЭХО-кардиографии.

Одним из активно разрабатываемых новых направлений в терапии РС является использование моноклональных антител, направленных на специфические антигены. Так, антитела к молекулам адгезии могут ингибировать один из основных этапов патогенеза РС — взаимодействие с эндотелиальными клетками и миграцию лимфоцитов через ГЭБ. Одним из таких препаратов, прошедших клинические испытания при РС, является натализумаб, связывающийся с альфа4-субъединицей альфа4бета1- и альфа4бета7-интегрина [10]. Натализумаб показан в качестве монотерапии для лечения пациентов с ремитирующим РС, у которых на фоне предшествующей терапии интерфероном бета наблюдалось хотя бы одно обострение, или пациентов с быстро прогрессирующим тяжелым ремитирующим течением, у которых наблюдалось не менее двух обострений за предшествующий год и выявлена отрицательная динамика на МРТ (новые очаги, накапливающие контрастное вещество, или увеличение общего объема очагового поражения мозга по количеству Т2-очагов). Препарат вводится каждые 4 недели внутривенно капельно в течение 1 часа в дозе 300 мг. Курсовое лечение, как правило, рассчитано на 2 года. Однако при этом необходимо учитывать повышенный риск развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и возможное повышение риска других оппортунистических инфекций [4].

В настоящее время изучаются различные препараты для перорального приема, включая иммуносупрессивные агенты кладрибин и лаквинимод. Также выявлено угнетение активированных лимфоцитов под влиянием финголимода, показана иммуномодуляторная и иммуносупрессивная активность диметилфумарата. Данные препараты продемонстрировали эффективность при РС, по меньшей мере, по нейровизуализационным данным [5]. В том числе изучается возможность назначения при РС статинов, которые помимо гиполипидемического действия обладают и иммуномодуляторной активностью [6; 9].

Поскольку ведущим механизмом нарастающей инвалидизации пациентов с первично-прогрессирующим течением РС принято считать преобладающие дегенеративные изменения в нервной ткани, все вышеуказанные препараты оказались неэффективными в терапии первично-прогрессирующего РС. В настоящее время ведется разработка препаратов, обладающих нейропротективными свойствами.

Таким образом, существует большое количество терапевтических направлений при РС, большинство из которых, вероятнее всего, будут применяться в практике лечения в ближайшее время. При этом предпочтение будет отдано препаратам, направленным на конкретные патогенетические механизмы демиелинизирующего процесса при РС.

Литература

1. Завалишин И. А., Переседова А. В., Стойда Н. И. и др. Сравнительный анализ эффективности иммуномодулирующей терапии рассеянного склероза ребифом 22 мкг, бетафероном и копаксоном (результаты 3 лет лечения) // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова 2007, выпуск 4 «Рассеянный склероз». С. 99–105.
2. Arnold D. L.,Campagnolo D.,Panitch H. et al. Glatiramer acetate after mitoxantrone induction improves MRI markers of lesion volume and permanent tissue injury in MS.//J.Neurol. 2008; 255 (10): 1473–1478.
3. Capobianco M., Rizzo A., Malucchi S. et al. Glatiramer acetate is a treatment option in neutralising antibodies to interferon-beta-positive patients // Neurol. Sci. 2008; 29 Suppl. 2: S227–229.
4. Comi G. Induction vs. escalating therapy in multiple sclerosis: practical implications // Neurol. Sci. 2008; 29 Suppl. 2: S253–255.
5. Confavreux C., Vukusic S. Multiple sclerosis: a degenerative disease? // Bull. Acad. Natl. Med. 2008; 192 (3): 483–491.
6. Coyle P. K. Early treatment of multiple sclerosis to prevent neurologic damage // Neurology 2008; 71 (24 Suppl. 3): S3–7.
7. Dong C., Flavell R. A. Cell fate decision: T-helper 1 and 2 subsets in immune responses // Arthritis Res. 2000; 2: 179–188.
8. Fong J. S., Rae-Grant A., Huang D. Neurodegeneration and neuroprotective agents in multiple sclerosis // Recent Pat. CNS Drug Discov. 2008; 3 (3): 153–165.
9. Freedman M. S. Induction vs. escalation of therapy for relapsing multiple sclerosis: the evidence // Neurol. Sci. 2008; 29 Suppl. 2: S250–252.
10. Goodin D. S., Cohen B. A., O’Connor P. et al. Assessment: the use of natalizumab (Tysabri) for the treatment of multiple sclerosis (an evidence-based review): report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology // Neurology 2008; 71 (10): 766–773.

И. А. Завалишин, доктор медицинских наук, профессор Д. Д. Елисеева НЦН РАМН, Москва

Патогенетическое лечение

Целью патогенетического лечения РС является быстрое снятие симптомов, вызванных обострением, а также предупреждение обострений и увеличение периода ремиссии. Кроме того, следует стремиться изменить течение заболевания и замедлить его прогрессирование. Лекарственные препараты, применяющиеся для лечения РС, могут быть разделены на две группы. Первая группа – препараты, которые применяются в периоды обострений. Вторая группа – препараты, изменяющие ход заболевания путем подавляющего воздействия на патологически активную иммунную систему. К ним относятся иммуномодуляторы, иммуносупрессоры, цитостатики и моноклональные антитела. Конечно, наиболее эффективным видом лечения рассеянного склероза было бы этиологическое, направленное на устранение причины. Но поскольку этиология заболевания до сих пор мало изучена, лечение начинают с влияния на патогенез, механизм развития заболевания.

Патогенетическое лечение направлено на:

• предотвращение демиелинизации аксонов;
• ускорение ремиелинизации;
• иммуносупрессию – снижение патологической активности иммунной системы;
• иммуномодуляцию – изменение, модулирование иммунного ответа;
• угнетение местных воспалительных и аутоиммунных процессов;
• укрепление, снижение проницаемости сосудистой стенки и ГЭБ (гематоэнцефалического барьера).

При правильно подобранном патогенетическом лечении процессы восстановления начинают преобладать над процессами повреждения аксонов миелиновой оболочки нервных волокон. В результате тяжесть обострений снижается, а ремиссии, наоборот, удлиняются. При этом переход ремиттирующего течения во вторично прогрессирующее с инвалидизацией наступает как можно позже или не наступает вовсе.

Препараты

Глюкокортикоиды

Это синтетические аналоги гормонов коры надпочечников – «Преднизолон», «Метилпреднизолон», «Дексаметазон». Данные препараты при рассеянном склерозе блокируют определенные биологически активные вещества класса цитокинов и снижают продукцию Т-лимфоцитов. Тем самым глюкокортикоиды угнетают воспалительные и аутоиммунные процессы. Кроме того, эти лекарства снижают проницаемость сосудистых стенок и ГЭБ. Глюкокортикоиды при рассеянном склерозе применяют в режиме пульс-терапии – большими дозами за короткие промежутки времени.

АКТГ

Адренокортикотропный гормон выделяется передней долей гипофиза и стимулирует выработку собственных глюкокортикоидов корой надпочечников. Таким образом, действие АКТГ и его синтетических аналогов («Синактен», «Тетракозактид») сходно с препаратом предыдущей группы, но имеет меньшую опасностью побочных эффектов (язвообразование, гиперкортицизм). Хотя в данном случае возможны нарушения водно-солевого обмена и повышение артериального давления.

Синтетические бета-интерфероны

(«Авонекс», «Ребиф», «Бетаферон») оказывают иммуномодулирующее действие, угнетают аутоиммунные процессы, снижают активность Т-лимфоцитов, препятствуют проникновению цитокинов через ГЭБ. Кроме того, бета-интерфероны эффективны на начальных этапах вирусных инфекций – одной из причин рассеянного склероза.

Копаксон

Данный препарат обладает иммуномодулирующими свойствами, он специально разработан для лечения рассеянного склероза. Представляет собой последовательность аминокислот глутамина, лизина, аланина, тирозина. По химической структуре сходен с миелином.

Ангиопротекторы и антиагреганты

Эти препараты («Курантил», «Пентоксифиллин») препятствуют склеиванию эритроцитов, улучшают текучесть крови и укрепляют сосудистую стенку.

Ингибиторы протеолитических ферментов

Вводимые внутривенно капельно «Контрикал», «Гордокс» угнетают ферменты класса протеаз, которые разрушают белковые структуры и участвуют в воспалительных процессах. Хороший результат дает плазмаферез, метод аппаратного экстракорпорального (вне тела) очищения крови. В ходе плазмафереза вместе с плазмой удаляются антигенные комплексы, биологически активные вещества, запускающие аутоиммунные процессы. Не так давно в США был разработан препарат Anti-LINGO-1, который ускоряет ремиелинизацию. Сейчас этот препарат находится в фазе клинических испытаний, но, возможно, он еще скажет новое слово в лечении рассеянного склероза.

Лечение обострений

В период обострений терапия проводится при помощи сильнодействующих противовоспалительных средств, кортикостероидных гормонов. Схемы и дозы введения этих препаратов индивидуально определяются врачом в зависимости от состояния пациента. Одновременно с кортикостероидами при обострении обычно назначаются препараты, улучшающие функции нервной ткани (так называемые нейропротекторы), средства, укрепляющие сосудистую стенку, и препараты, улучшающие реологические свойства крови. При отсутствии противопоказаний показаны лечебная физкультура и физиотерапевтические процедуры.