В последние годы проблеме ведения беременности при рассеянном склерозе (РС) уделяется все большее внимание. Это связано с несколькими причинами. Во-первых, само заболевание — РС имеет большое медико-социальное значение, поскольку оно чаще развивается у лиц молодого трудоспособного возраста и достаточно быстро может привести к инвалидизации. Во-вторых, этой болезнью преимущественно страдают лица детородного возраста, при этом женщины значительно чаще (в 2-4 раза), чем мужчины. В-третьих, вопросы планирования, тактики ведения беременности, родов и послеродового периода, возможности грудного вскармливания при РС, вероятности развития данного заболевания у детей вполне резонно в каждом случае задаются пациентами. В-четвертых, усовершенствование диагностических возможностей и расширение спектра терапевтических подходов (прежде всего широко используемые различные препараты, изменяющие течение РС — ПИТРС, а также симптоматические средства) требуют постоянного совершенствования знаний практическими врачами-неврологами. Важна информированность врачей о возможности назначения тех или иных диагностических процедур, лекарственных средств до, во время беременности и после родов для обеспечения грамотного, максимально эффективного лечения пациенток и одновременно безопасного ведения беременности для матери и ребенка. Наконец, в-пятых, всестороннее изучение роли гормональных факторов, причин изменения течения болезни во время беременности может послужить уточнению патогенетических механизмов РС и разработке новых терапевтических подходов.
В настоящем обзоре суммированы данные публикаций последних лет, касающиеся наиболее часто возникающих вопросов относительно беременности при РС.
Так, на этапе планирования беременности
основные вопросы касаются влияния РС на фертильность; риска развития РС у детей; влияния беременности на течение РС. Именно неврологические симптомы РС, могущие помешать уходу за ребенком, его воспитанию, озабоченность по обременению супруга, возможность развития РС у детей, как было показано рядом исследователей, относятся к основным связанным с РС причинам, на основании которых и возникают сомнения относительно деторождения [9].
На этапе беременности
основные проблемы касаются возможности использования тех или иных фармакологических препаратов, мониторирования течения болезни, а также тактики ведения родов. Наконец,
в послеродовом периоде
решения требуют вопросы о грудном вскармливании, в том числе применительно к назначению патогенетических лекарственных средств.
Влияние РС на фертильность, использование вспомогательных репродуктивных технологий
По данной проблеме к настоящему моменту не проведено исчерпывающих исследований. По мнению ряда авторов, эпидемиологические данные предполагают, что спонтанная способность к деторождению может быть снижена, поскольку ряд эндокринных и сексуальных нарушений потенциально могут влиять на репродуктивную функцию у пациентов обоих полов [15]. Согласно другим данным, фертильность, по-видимому, не нарушается в значительной степени у пациенток с РС. Однако бесплодие и РС могут наблюдаться одновременно [37].
В данной ситуации могут применяться вспомогательные репродуктивные технологии. Однако подобные технологии с использованием гонадотропин-рилизинг-гормона (как агонистов, так и антагонистов) и гонадотропинов, могут увеличивать как клиническую активность РС, так и активность очагов демиелинизации по данным МРТ [18, 40]. Также увеличение частоты обострений отмечено в течение 3 мес после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) по сравнению с аналогичным периодом за 1 год до процедуры [49]. По данным авторов, значительное нарастание активности РС происходит как при использовании агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона, так и в случаях, когда процедура ЭКО не сопровождается наступлением беременности. Возможные механизмы подобного ухудшения могут включать гормон-индуцированные иммунологические изменения: пролиферацию иммунных клеток с увеличением продукции цитокинов и эндотелиального фактора роста; быстрые фазовые изменения уровня эстрогенов под влияния агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона; перерыв приема ПИТРС, а также стрессовую ситуацию в связи с бесплодием [37, 50].
Безусловно, необходимы дальнейшие исследования для понимания данного феномена, однако уже на настоящем этапе подобная информация должна предоставляться заинтересованным лицам в случае планирования использования вспомогательных репродуктивных технологий для принятия взвешенного решения [50].
Риск развития РС у детей (частота семейных случаев)
На сегодняшний день данные, полученные в результате проведения многочисленных популяционных, генеалогических и близнецовых исследований, указывают на наследственную предрасположенность к РС. Так, если один из родителей болен РС и других больных в семье не было, то риск развития РС у ребенка на протяжении жизни составляет 3-5% [62]. При этом указанные цифры приблизительно равны среднепопуляционному риску выявления у ребенка какого-либо иного врожденного дефекта [25]. Если оба родителя больны РС, то риск развития РС у ребенка на протяжении жизни составляет, по данным разных авторов, от 6 [59] до 30% [26]. Если оба родителя здоровы, но брак является родственным, и кто-то из родственников был болен РС, то риск развития РС у ребенка может достигать 9% [62].
Следует отметить, что наблюдаемый тип наследования при РС характерен для полигенных заболеваний, возникающих в результате совместного вклада множества независимо действующих или взаимодействующих полиморфных генов [12]. Возможно, дальнейшие работы по выявлению генетических маркеров РС в будущем позволят более точно определять индивидуальный риск развития заболевания у детей, родители которых страдают РС, и индивидуализировать их лечение.
Психологические особенности беременных, страдающих от рассеянного склероза
По статистике большинство женщин, страдающих от рассеянного склероза, репродуктивного возраста. Из-за этого вопрос беременности при данной болезни является очень острым.
В середине прошлого века беременных женщин, страдающих от данного недуга, прямиком отправляли делать аборт. В нынешнее время ученые, специализирующиеся на медицинских вопросах, провели ряд исследований и пришли к выводу: рассеянный склероз и беременность не представляет угрозы для женщины и ее будущего малыша.
В некоторых случаях они даже рекомендуют забеременеть больным РС, так как психологическая составляющая вопроса играет немаловажную роль. Но для этого необходимо пройти полное обследование у врачей и получить грамотную консультацию невролога.
Врачи, не обладающие полной информацией о современных исследованиях, будут против зачатия и, возможно, даже станут отговаривать женщину от беременности. Женщине необходимо быть готовой к критике и осуждениям в свой адрес и помнить: противопоказанием к зачатию, вынашиванию и рождению ребенка служит только очень тяжелая форма рассеянного склероза, при которой пациент практически прикован к кровати и не способен самостоятельно передвигаться.
Течение РС проходит хуже при нервных расстройствах и стрессах, чем при беременности. Если женщина имеет желание и способность родить ребенка — следует дать такой шанс, а если ее отговорили от этого или осудили за планирование данного шага, то это повлечет к угнетению нервного состояния и ухудшению течения рассеянного склероза. А если женщина сделала аборт под давлением общественного мнения, то это удар вдвойне — по психическому и физическому состоянию больной. Ведь аборт наносит как психологический вред, так и является причиной гормональных изменений, которые, впрочем, не являются необратимыми.
Больные рассеянным склерозом боятся, что их ребенку заболевание передастся по наследству. Но не стоит опасаться этого: по статистике всего три процента детей подвержены этому заболеванию, в случае если один из родителей страдает от данной болезни. Официальное мнение ученых и врачей: рассеянный склероз не передается по наследству!
Влияние беременности на частоту обострений РС
Факт снижения частоты обострений во время беременности хорошо известен. Так, во время беременности у женщин с РС количество обострений снижается примерно вдвое, особенно в III триместре, и, наоборот, увеличивается в первые 3-6 мес после родов [17, 50]. Согласно данным проспективного исследования PRIMS (Pregnancy In Multiple Sclerosis), включавшего 227 пациенток с РС, частота обострений до родов составляла 0,7 (95% ДИ 0,6-0,8); в I триместр беременности — 0,5 (95% ДИ 0,4-0,6), во II — 0,6 (95% ДИ 0,5-0,7), в III — 0,2 (95% ДИ 0,2-0,3); в I триместр после родов — 1,2 (95% ДИ 1,1-1,4) с последующим постепенным снижением, при этом уже через 3 мес после родов достоверных отличий по частоте обострений с дородовым периодом отмечено не было [72]. Несмотря на повышение риска развития обострений в первые 3 мес после родов, у 72% пациенток экзацербаций болезни в этот период отмечено не было. Три параметра (увеличение числа обострений за 1 год до беременности, увеличение числа обострений во время беременности, а также более высокий балл по шкале EDSS на момент наступления беременности) коррелировали с наступлением обострения в послеродовом периоде.
Как увеличить шансы на нормальное течение беременности
Беременные женщины находятся под наблюдением в соответствии с рекомендациями относительно РС. Кроме стандартных анализов крови и комбинированного скрининга в 1-м триместре, на 6-й неделе рекомендуется определение гормонов щитовидной железы (ТТГ, свободный Т4, анти-ТПО). В случае ненормальных результатов женщина направляется к эндокринологу для корректировки лечения.
Беременной женщине следует регулярно посещать гинеколога, который запросит у невролога оценку течения рассеянного склероза и рекомендации, как действовать во время вынашивания ребенка, родов, в послеродовый период.
- Требуется посещение невролога каждые 3 месяца или в соответствии с потребностями.
- От зачатия до родов женщине назначается низкая поддерживающая доза кортикоидов (Преднизон, Медрол). В результате применения которых может наблюдаться уплотнение сердечной перегородки плода, видимое на УЗИ (на 20-й неделе). Это не серьезный порок сердца, состояние обычно нормализуется.
- Каждый приступ лечится кортикостероидами, терапевтическая доза подбирается так, чтобы не подвергнуть опасности плод.
- Рекомендуется натуральная пища, достаток овощей, фруктов, рыбы, прием добавок магния, витамина B6 (пиридоксин), подавляющих мышечные спазмы, спастичность.
- Целесообразно применение мультивитаминных препаратов (напр., Прегнавит). Но их неконтролируемое использование увеличивает риск увеличения роста плода, что может вызвать различные осложнения при родах.
- Рекомендуется достаточный отдых, качественный сон, снижение стресса.
- Важна умеренная физическая нагрузка для улучшения физической формы, подготовки к родам (ходьба, упражнения на воде, плавание).
В конце 3-го триместра могут возникнуть частые позывы к мочеиспусканию из-за давления ребенка на мочевой пузырь. Обычно это никак напрямую не связано с заболеванием. Но если учесть, что недержание кала и мочи — один из симптомов РС, стоит пройти дополнительное обследование.
На протяжении всего периода женщина обычно чувствует себя хорошо. Ее иммунная система искусственно подавляется, чтобы не навредить плоду, что уменьшает проявление болезни.
Приступы до родов – редкость. Они могут проявиться у женщин, ранее лечившихся препаратами 1-го выбора: β-интерфероном, ацетатом глатирамера.
Влияние беременности на течение РС и инвалидизацию
По данным ряда авторов, показано снижение риска развития РС у рожавших женщин по сравнению с нерожавшими [61], что согласуется с результатами A. Ponsonby и соавт., согласно которым беременность может оказывать протективный эффект на риск развития первого демиелинизирующего эпизода [57].
В случае уже установленного диагноза РС данные о влиянии беременности на течение болезни немногочисленны и неоднозначны. Согласно одним данным, риск прогрессирующего течения заболевания значительно ниже у женщин, родивших после начала РС [5, 61]. Другие исследователи при анализе деторождения и вторичного прогрессирования не обнаружили их связи [45].
Согласно данным S. Ramagopalan и соавт., беременность не оказывает никакого отсроченного эффекта на инвалидизацию [58]. Наоборот, M. D’hooghe и соавт. не исключают возможности благоприятного долговременного эффекта рождения ребенка на течение РС [22]. По данным B. Weinshenker и соавт., не выявлено ассоциаций между инвалидизацией и общим количеством беременностей, а также временем наступления беременности относительно начала РС [75]. В то же время, по данным P. Verdu и соавт., время до необходимости использования кресла-каталки примерно на 50% дольше у женщин, у которых была хотя бы 1 беременность после развития заболевания, по сравнению с небеременевшими пациентками [70].
Таким образом, четких достоверных данных о влиянии беременности на течение РС на настоящий момент нет. Однако данный аспект, по данным ряда авторов, в малой степени влияет на планирование семьи [50].
Порядок лечения РС
Страдающему от РС назначаются различные медикаменты, которые изменяют течение заболевания. Во время обострения заболевания пациент проходит курс гормональной терапии, который воздействует на очаги воспаления в организме, тем самым подавляя их.
После курса гормональной терапии больному рассеянным склерозом назначаются препараты, блокирующие развитие повторного обострения — это так называемые бета-интерфероны.
Несколько лет назад в России были изобретены лекарственные средства, моноклональные антитела которых присоединяются к агрессивно настроенным клеткам иммунитета, тем самым блокируя их разрушающее действие. После этого здоровые клетки иммунитета их нейтрализуют.
Механизмы естественной иммуносупрессии во время беременности при РС
Эндокринная иммунорегуляция во время беременности
Предыдущие концепции в значительной степени объясняли положительное влияние беременности на активность течения РС повышением в крови уровня циркулирующих гормонов, таких как эстроген, прогестерон или глюкокортикоиды. Эти гормоны обладают мощными иммуномодулирующими свойствами, включая изменения в продукции цитокинов, подавление экспрессии молекул адгезии и матриксных металлопротеиназ, снижение презентации антигенов, миграционной способности Т-клеток [60, 71]. Большинство из этих гормонов достигают пика в III триместре беременности, что совпадает с максимальным снижением активности РС. Однако, несмотря на очевидную регуляторную роль половых гормонов при РС, отсутствие корреляций с уровнем хотя бы одного конкретного гормона позволяет высказывать только предположения относительно базовых механизмов [21].
На сегодняшний день для того чтобы объяснить механизм ремиссии, возникающий во время беременности у женщин с РС, существует теория, основанная на предполагаемом сдвиге провоспалительного Th1-ответа в сторону противовоспалительного Th2-ответа в периферической крови [8, 34, 47]. Однако данная парадигма является чрезмерно упрощенной и не отражает сложную иммуномодуляцию, которая происходит в организме матери и системе мать-плацента-плод [16, 66]. Вероятно, иммуномодулирующие механизмы при РС во время беременности выходят за рамки противовоспалительного Th2-эффекта.
В настоящее время большое внимание уделяется регуляторным T-клеткам (Treg) и натуральным киллерам (NK), так как считается, что именно эти клетки ответственны за развитие иммуносупрессии во время беременности [55]. Тем более что роль Тreg в патогенезе РС в настоящее время активно изучается [2].
В децидуальной оболочке во время I триместра беременности наиболее распространенными иммунными клетками являются dNK (децидуальные натуральные киллеры) [43, 52]. По сравнению с периферическими NK, dNK характеризуются как CD56 bright CD16- CD3- и обладают низкими цитотоксическими свойствами [43, 52]. CD56bright CD16- CD3- происходят из уже присутствующих в децидуальной ткани CD34+, а не мигрируют сюда из периферии. dNK секретируют цитокины и хемокины (IL8, VEGF, SDF-1, IT-10), c помощью которых контролируют процесс имплантации бластоцисты, рост, развитие и проницаемость трофобласта, неоангиогенез и ремоделирование плаценты [64]. Установлено, что у больных РС количество dNK увеличивается к III триместру беременности по сравнению с послеродовым периодом, в то время как общее количество периферических цитотоксических CD56dim (СD3-CD56dimСD16+) снижается [7].
Также во время I триместра в децидуальной оболочке наблюдается локальное увеличение числа Treg (CD4+CD25+Foxp+) и низкое содержание Th17-клеток [51, 63]. В норме Тreg обладают способностью подавлять аутоантиген-специфическую пролиферацию и эффекторные функции аутореактивных лимфоцитов [19]. Во время беременности они играют ключевую роль в формировании иммунной толерантности к плоду. CD4+CD25+Foxp+ обеспечивают имплантацию бластоцисты в децидуальную ткань и выживаемость плода в матке. Treg действуют путем подавления пролиферации и продукции цитокинов CD4+ и CD8+ клеток, цитотоксичных NK, В-клеток и иммуноглобулинов [48, 56] и ингибируют активность дендритных клеток и макрофагов. Исследования на мышах показали, что в крови, лимфатических узлах и тимусе увеличение Treg происходит уже на 2-й день беременности с последующим постепенным снижением, начиная с середины беременности [68, 76]. Тенденция к увеличению циркулирующих Treg на ранних сроках беременности с достижением максимума во II триместре и их постепенным снижением в послеродовом периоде наблюдается и у людей [68].
Таким образом, как гормональные, так и иммунологические изменения в системе мать-плод-плацента, вероятно, способствуют иммуносупрессии во время беременности при РС. Однако, безусловно, эти механизмы на сегодняшний день изучены недостаточно.
Есть ли риски проявления РС при вынашивании ребенка?
Период беременности считается благоприятным в отношении развития аутоиммунных заболеваний, к которым относится рассеянный склероз.
При аутоиммунном заболевании клетки, отвечающие за иммунитет, по какой-то причине атакуют организм. Но в период беременности их активность ослабляется. Плод является инородным телом в организме матери, поэтому иммунная система «переключается» на его присутствие, оставляя без внимания другие аутоиммунные реакции.
Известно, что заболевание может впервые появиться после родов, при значительных колебаниях уровней гормонов. Но здоровым женщинам бояться беременности и родов, как причины болезни, не нужно.
В случае наличия предрасположенности, заболевание может возникнуть вследствие стресса или другого расстройства, например, тяжелой вирусной инфекции.
Напротив, в марте 2008 года австралийские ученые обнародовали результаты исследования, согласно которому рожавшие женщины гораздо реже заболевают этим аутоиммунным расстройством.
Купирование обострений РС во время беременности
Хорошо известно, что глюкокортикостероиды проникают через плаценту и могут воздействовать на плод. В экспериментальных исследованиях, проводимых на животных, установлено, что кортикостероидные гормоны приводят к внутриутробной смерти с резорбцией плода, выкидышам, нежизнеспособности новорожденных, уродствам и дефициту роста [20, 24]. При этом нарушения развития выражены тем больше, чем меньше срок беременности и чем больше доза вводимых гормонов [53]. Существуют данные, указывающие на увеличение риска плацентарной недостаточности, гипотрофии при рождении, уменьшение роста и массы тела, а иногда и гибель плода у женщин при длительном приеме кортикостероидных гормонов во время беременности [32, 46]. Особенно опасно их применение в I триместре. В случае же их краткосрочной экспозиции в период II и III триместров беременности негативное воздействие на плод человека не выявлено [32, 46]. Так, у женщин с риском развития преждевременных родов, которым в III триместре с целью стимулирования созревания легких у плода вводится дексаметазон, при этом рождаются здоровые дети, с нормальной массой и длиной тела. В общем анализе крови младенцев определяется лейкоцитоз, который сохраняется непродолжительное время [28]. Применение метилпреднизолона в I триместре беременности также небезопасно: есть сообщения о возможном развитии у новорожденных иммуносупрессии [28]. Так как метилпреднизолон метаболизируется до прохождения через плацентарный барьер, его использование предпочтительно перед дексаметазоном в случае необходимости назначения глюкокортикостероидов при беременности.
В целом в основных публикациях последних лет обсуждается возможность использования коротких курсов метилпреднизолона во II и III триместрах беременности в случаях тяжелых обострений РС [28, 32].
Согласно опубликованному в 2014 г., терапевтическому заключению экспертов в области РС, использование метилпреднизолона внутривенно для лечения обострения болезни во время беременности ассоциируется с потенциальным риском для плода и развитием побочных эффектов для матери; лучше избежать его использования, особенно в I триместре беременности, и ограничить его назначение во время беременности только теми обострениями, которые оказывают значительное влияние на повседневную активность пациентки [50].
Если беременность при рассеянном склерозе наступила без подготовки
Если беременность уже состоялась без подготовки – остается принять это как факт.
МР-томография при беременности нежелательна. Мы проведем обследование на инфекции и иммунный статус, а активность рассеянного склероза будем отслеживать по результатам анализов крови, электромиографии и данным исследования вызванных потенциалов.
Прием ПИТРС при планировании и во время беременности
Существующий в настоящее время достаточно большой выбор ПИТРС подразумевает необходимость их индивидуального назначения, при этом обсуждаются различные схемы терапии [3]. При использовании ПИТРС на этапе планирования беременности также, безусловно, необходим индивидуальный подход. Существует тактика отмены ПИТРС при планировании беременности заранее. Высказывается и другое мнение — о целесообразности отмены ПИТРС не до, а по факту наступления беременности, что позволяет контролировать заболевание [4]. В целом наиболее оптимально прекращение использования как ПИТРС, так и симптоматической терапии как на этапе планирования (по возможности), так и во время беременности, за исключением случаев, когда соотношение пользы к риску склоняется в сторону продолжения лечения [50]. К настоящему моменту уже накоплены определенные данные об использовании во время беременности как первой, так и второй линии ПИТРС.
Интерферон-β (ИФН-β)
Согласно результатам исследований применения ИФН-β на животных, описаны более высокие показатели самопроизвольных абортов [28]. Однако в данных исследованиях доза вводимого ИФН-β в 3-5 раз превышала рекомендованную недельную дозу для человека (тогда как 2-кратное превышение не способствовало самопроизвольному выкидышу) [14, 41].
В то же время последние проспективные исследования, опубликованные за период с 2005 по 2013 г., показали, что после экспозиции ИФН-β в сроки до 45 дней гестации процент беременностей, закончившихся самопроизвольными абортами, соответствовал проценту таковых в общей популяции [65]. Также не было найдено связи между приемом ИФН-β и частотой врожденных аномалий [13, 14, 23, 65, 69]. Однако ряд авторов описывают случаи, когда наблюдалось снижение массы тела и уменьшение длины плода при рождении [10, 30, 73]. Считается, что это связано с механизмом действия данного препарата. Хотя ИФН-β и является макромолекулой [54], которая не может пройти через фетоплацентарный барьер [54], он может опосредованно стимулировать производство материнских цитокинов, которые свободно проникают через плаценту и воздействуют на плод [54].
Курс ИФН-β не начинается во время беременности. В случае, если пациентка уже получает препараты этой группы, стандартной практикой является прекращение курса до планируемой беременности. Возможно также продолжение лечения непосредственно до наступления беременности в случае, если необходимо избежать перерыва между прекращением терапии и наступлением беременности [50].
Глатирамера ацетат (ГА)
В последних исследованиях показано, что после экспозиции ГА в срок до 6 нед гестации значимой связи между его приемом и повышенным риском самопроизвольного аборта не обнаружено [31, 33, 73]. Риск самопроизвольного аборта был сопоставим с таковым в общей популяции [31, 33, 73]. При назначении ГА не отмечено достоверных снижения массы тела и уменьшения длины плода при рождении [33, 73]. Также у детей не наблюдалось ни аномалий, ни задержки развития в период наблюдения до 2,1 года [33]. Низкий риск тератогенного воздействия ГА на плод связывается с его механизмом действия — он так же как и ИФН-β является макромолекулой [54], которая не проникает через фетоплацентарный барьер, и, в отличие от последнего, не способствует запуску производства материнских цитокинов.
Согласно опубликованному в 2014 г. терапевтическому заключению экспертов в области РС, приняты следующие положения об использовании ИФН-β и ГА во время беременности при РС.
Накоплен достаточный опыт, но ограничено число опубликованных данных о влиянии ИФН-β и ГА на беременность. Вероятнее всего, увеличения риска спонтанного аборта нет. Подкожное введение ИФН-β в настоящее время не предполагает точного влияния на развитие аномалий плода, но опубликованная информация по ИФН-β для внутримышечного введения и ГА в этом вопросе более лимитирована. В целом, доступные данные не являются достаточными, чтобы исключить редкие неблагоприятные воздействия на плод. Стандартной практикой является прекращение терапии этими препаратами до и во время беременности, за исключением случаев существенного риска для беременной женщины повышения активности РС без соответствующей терапии, когда польза от лечения перевешивает потенциальные (хотя неопределенные) риски для плода.
Натализумаб
В опытах на животных показано, что натализумаб проникает через фетоплацентарный барьер, что приводит к уменьшению количества тромбоцитов и снижению выживаемости потомства [74].
Больших исследований у беременных женщин не проводилось. Однако в 2013 г. была опубликована статья, в которой сообщается о двух новорожденных, чьим матерям в связи с тяжелым неврологическим дефицитом в период с 21-й по 34-ю неделю гестации была проведена терапия натализумабом (общий курс составил 1200 мг) [67]. В обоих случаях родились живые, доношенные дети, с нормальной массой и длиной тела. В возрасте 12 нед психомоторное и соматическое развитие соответствовало возрастной норме. Ультразвуковое исследование головного мозга не выявило никакой патологии. Однако в иммунограмме так же, как и при рождении, отмечалось повышение количества В-лимфоцитов и иммунорегуляторного индекса CD4/CD8 по сравнению со здоровыми детьми.
Согласно опубликованному в 2014 г. терапевтическому заключению экспертов в области РС рекомендуется прекращение терапии натализумабом во время беременности, однако решение должно приниматься в каждом конкретном случае с учетом пользы и риска, имея в виду возможность возврата высокоактивного течения РС после прекращения терапии.
Финголимод
При применении препарата в экспериментальных исследованиях была выявлена репродуктивная токсичность, включавшая гибель плода и пороки развития органов, главным образом незаращение артериального протока и дефекты межжелудочковой перегородки [44]. На сегодняшний день опубликованы рекомендации, в соответствии с которыми наступления беременности необходимо избегать до выведения препарата из организма — около 2 мес после прекращения лечения [27, 50].
Внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ)
При ремиттирующем РС описано уменьшение частоты обострений при назначении ВВИГ во время беременности и после родов без серьезных побочных эффектов у новорожденных [6]. В другом исследовании двух доз ВВИГ в постнатальном периоде показан положительный терапевтический эффект без возрастания риска развития обострений [35].
Согласно опубликованному в 2014 г. терапевтическому заключению экспертов в области РС, несмотря на то что использование ВВИГ, вероятно, безопасно, оно не рекомендуется в настоящий момент в связи с недостаточно доказанной эффективностью.
Митоксантрон
Прежде всего при назначении митоксантрона необходимо учитывать возможность развития аменореи. Помимо этого также показано, что митоксантрон способствует развитию преждевременных родов у животных, а также приводит к задержке роста и развития плода. Самопроизвольный аборт и задержка роста плода также наблюдались у женщин, которым митоксантрон вводился во время беременности с целью лечения рака молочной железы. Препарат не назначается во время беременности, учитывая потенциальный тератогенный эффект.
Что касается влияния ПИТРС на фертильность у мужчин и беременность супруги пациента, страдающего РС, то на настоящий момент информация по данному вопросу крайне немногочисленна. В одном исследовании проводилось сопоставление исходов беременности в случае лечения отцов (в основном, ИФН-β или ГА) с результатами по материнской когорте на фоне или без ПИТРС. При этом средняя масса тела новорожденных от отцов, страдающих РС, не отличалась от контрольной группы. Несмотря на небольшое количество наблюдений, полученные данные, по мнению авторов, предполагают безопасное отцовство для пациентов, страдающих РС [38]. Хотя некоторые мужчины прекращают лечение ГА или ИФН-β до наступления беременности супруги, тем не менее существуют лишь ограниченные обоснования для подобного подхода [50].
Рассеянный склероз, беременность и роды
Рассеянный склероз (РС)— достаточно широко распространенное дизиммунное заболевание ЦНС, которое поражает в основном лиц молодого возраста и почти с неизбежностью приводит, на определенной стадии своего развития, к инвалидизации. Эта болезнь хроническая, в большинстве случаев прогрессирующая, непредсказуемая в течении и в настоящее время неизлечимая. В последние годы отмечается рост показателей заболеваемости РС, что связано не только с усовершенствованием методов диагностики, но и с абсолютным ростом числа заболевших. Расширяются и возрастные рамки данного заболевания (чаще 20–40, однако описаны случаи начала заболевания в возрасте от 10 до 55 лет). Выключение в связи с инвалидизацией большого числа трудоспособных людей из активной жизни, большие расходы на диагностику, лечение, реабилитацию и социальную помощь делают проблему РС социально и экономически значимой.
Обращает на себя внимание значительная и неравномерная распространенность заболевания на Земле. Зонами высокого риска по заболеваемости РС (более 100 больных на 100 000 жителей) являются скандинавские страны и государства Центральной Европы, Канада. В России, странах южной Европы, Австралии и США это заболевание встречается с частотой от 30 до 100 случаев на 100 000 жителей. Женщины болеют чаще, чем мужчины, представители белой расы — чаще, чем черной.
История изучения РС насчитывает более 100 лет, и, хотя в последние годы в понимании болезни были сделаны значительные шаги вперед, остается много нерешенных вопросов. В последние годы изменилось представление о самой сущности РС как о заболевании, поражающем только миелиновые оболочки проводников головного и спинного мозга, при котором периоды обострений сменяются периодами полного или почти полного клинического благополучия. К настоящему времени известно, что уже на ранних этапах болезни имеется повреждение и самих аксонов, приводящее к атрофии мозга, в связи с чем предлагается рассматривать РС как аутоиммунное нейродегенеративное, а не только демиелинизирующее заболевание. Достоверно доказано, что в фазу даже полной клинической ремиссии активность болезни сохраняется, и это подтверждается появлением новых очагов демиелинизации (по данным магнитно-резонансной томографии) и продолжающимися нарушениями в иммунной системе. Таким образом, РС не является в полном смысле слова «ремитирующим» заболеванием.
До недавнего времени сроки установления правильного диагноза РС при развитии неврологической симптоматики не имели особого значения, так как врач не мог ни в какой степени повлиять на развитие заболевания. Лечение пациентов заключалось лишь в купировании обострений и проведении симптоматической терапии. В последние годы ситуация радикально изменилась в связи с появлением средств так называемой превентивной, или модифицирующей, терапии. Данные препараты, хотя и не способны излечить больного, в значительной степени меняют течение РС у многих пациентов, предупреждая развитие экзацербаций и замедляя развитие инвалидизации. Активность исследований, посвященных вопросам морфологии, этиологии и патогенеза РС, и, как следствие этого, разработка новых терапевтических подходов к его лечению дают основание полагать, что в не столь отдаленном будущем возможно нахождение способов вторичной клинической профилактики и патогенетического кардинального лечения РС.
Рассеянный склероз ибеременность:
Давно и хорошо известно, что беременность оказывает благоприятное влияние на течение РС — во время нее обострения заболевания становятся более редкими.
Причиной этого считают гормональную перестройку во время беременности, которая сопровождается иммуносупрессией. Однако в первые 3 мес. после родов, напротив, болезнь может приобретать более агрессивное течение — экзацербации учащаются и становятся более тяжелыми. Вот почему раньше женщинам, больным РС, настоятельно не рекомендовали иметь детей. В последнее время подобный взгляд подвергся пересмотру. При длительном, в течение ряда лет, наблюдении большого числа больных женщин до наступления беременности и после родов оказалось, что, хотя в первые месяцы после родов частота обострений действительно несколько увеличивается (риск возникновения экзацербации в первые 3–6 мес. после родов равен 20–40 %), уравновешивая их урежение в дородовом периоде, на долгосрочный прогноз заболевания рождение ребенка не влияет. Более того, в одном исследовании, длящемся в течение 25 лет, показано, что у женщин, родивших за этот период детей, заболевание позже перешло в стадию вторичного прогрессирования (по сравнению с нерожавшими пациентками), и они были менее инвалидизированы.
Таким образом, выяснено, что беременность и роды не являются фактором риска возникновения обострений РС, и возможно даже, что беременность оказывает благоприятное воздействие на течение болезни. Экзацербации, наступающие в первые месяцы после родов, вероятно, спровоцированы не гормональной перестройкой, как считалось ранее, а тем стрессом, каким являются роды, и значительно возросшей после рождения ребенка физической нагрузкой. Пугать женщин беременностью не следует. Более значительную активизацию болезни, чем роды, вызывают прерывание беременности (как искусственное, так и самопроизвольное) и гистерэктомия.
Во время беременности следует, по возможности, избегать медикаментозного лечения. Применение адренокортикотропного гормона и его синтетических аналогов противопоказано, так как данные препараты угнетают надпочечники плода. В случае выраженного обострения во II и III триместре беременности допускается применение преднизолона.
Имеются описания применения даже на ранних сроках беременности гормональной «пульс-терапии» метилпреднизолоном, плазмаферезом и внутривенного введения иммуноглобулина для купирования тяжелых обострений, с последующим рождением здоровых детей.
Во время беременности и кормления не следует принимать препараты, способные проникать через плаценту или с молоком матери в организм ребенка. К таким лекарственным средствам, нередко применяемым при РС, относят: дифенин, карбамазепин, баклофен, азатиоприн, циклофосфан.
Если беременность наступает у больной РС, получающей превентивную терапию бета-интерферонами или копаксоном, такое лечение должно быть прекращено до рождения ребенка и завершения кормления его молоком матери. Тем не менее имеются отдельные наблюдения, в которых описываются случаи продолжения лечения препаратами превентивной терапии во время беременности. Во всех случаях родились здоровые дети, и наблюдение за ними до 3-летнего возраста не выявило никаких отклонений от нормы. И все же во время беременности и кормления продолжить лечение модифицирующими препаратами не следует. После же завершения периода кормления материнским молоком желательно как можно раньше начать или возобновить превентивную терапию во избежание возможного обострения. Если же пациентка получала митоксантрон, то желателен перерыв в 6 мес. до наступления беременности (хотя имеются сведения о рождении здоровых детей у женщин, получавших митоксантрон во время зачатия).
В период беременности женщина не должна принимать бензодиазепины, поскольку они действуют на плод, приводя к развитию синдрома «вялого ребенка».
Рекомендуемым препаратом при развитии мочевой инфекции в период беременности является ампициллин. Тем больным, у которых уже отмечались эпизоды инфекционного поражения мочевыводящих путей, показано его профилактическое назначение, так как весьма вероятно развитие пиелонефрита.
Способы родоразрешения при рассеянном склерозе:
В зависимости от длительности заболевания и имеющихся неврологических нарушенийроды при РС проводят или естественным, или оперативным путём. В целом, беременные с РС подвергаются оперативному родоразрешению примерно в 1,5 раза чаще, чем другие беременные женщины.
Анестезия родов убеременных сРС:
В стандартных ситуациях операция кесарево сечение проводится под одним из видов нейроаксиальной анестезии (спинальной или эпидуральной анестезией). Раньше считалось, что рассеянный склероз является противопоказанием к проведению операции под нейроаксиальной анестезией, так как её проведение связано с введением лекарственных средств (местных анестетиков) непосредственно в область спинного мозга, являющегося частью нервной системы. Однако исследования последних лет показали, что пациенты с рассеянным склерозом одинаково хорошо переносят все виды наркоза и анестезии. Доказано, что пациенты с рассеянным склерозом имеют такой же риск наркозных осложнений, как и относительно здоровые люди.
Что касается естественных родов, то здесь исследования четко демонстрируют, что эпидуральное обезболивание родов не увеличивает риск атаки рассеянного склероза в послеродовом периоде. То есть у беременных с рассеянным склерозом для обезболивания естественных родов вполне обосновано может быть использован эпидуральный наркоз, тем более что сильная боль, являющаяся постоянным спутником родов, выступает доказанным фактором риска обострения болезни.
В стандартных ситуациях операция кесарево сечение проводится под одним из видов нейроаксиальной анестезии (спинальной или эпидуральной анестезией). Раньше считалось, что РС является противопоказанием к проведению операции под нейроаксиальной анестезией, так как её проведение связано с введением лекарственных средств (местных анестетиков) непосредственно в область спинного мозга, являющегося частью нервной системы. Однако исследования последних лет показали, что пациенты с РС одинаково хорошо переносят все виды наркоза и анестезии. Доказано, что пациенты с РС имеют такой же риск наркозных осложнений, как и относительно здоровые люди.
Таким образом, в зависимости от состояния здоровья беременные с РС одинаково благополучно могут рожать как самостоятельно, так и при помощи операции кесарево сечение. Естественные роды у пациентов с рассеянным склерозом лучше всего проводить под эпидуральным наркозом. Выборнаркоза при кесаревом сечении основывается на общепризнанных принципах и не имеет каких-либо принципиальных особенностей.
Защитное действие грудного вскармливания при РС:
Исследователи из Стенфордского университета во главе с др. Аннст Лангер-Гулд выявили, что грудное вскармливание отсрочивает обострение РС после беременности. Обычно у женщин с РС во время беременности наступает ремиссия, при этом они страдают от необычно высокого процента обострений заболевания 3–4 мес. после родов.
В группе исследуемых женщин 48 % кормили только грудью минимум 2 месяца, а 52 % вообще не кормили грудью или кормили грудью и начали докармливать уже в первые 2 мес. после родов. Среди женщин, которые кормили смешанно, процент обострений РС составил 87 %, в то время как среди кормящих только грудью в течение 2 мес. обострение наступило у всего лишь 36 %. Интересно, что 60 % женщин с РС, решили не кормить грудью или кормить смешанно, чтобы начать принимать лекарства от РС. Именно в этой группе, которая начала принимать лекарства в первые 2 мес. после родов, был самый большой % обострений. Исследователи предполагают, что исключительно грудное вскармливание оттягивает возобновление овуляции. Лактационная аменорея может оказывать противовоспалительное действие на организм.
Литература:
- Т. Е. Шмидт, Н. Н. Яхно «Рассеянный склероз» // Москва «Медицина», 2003г., С. 7–8, 79,138–139;
- А. С. Никифоров, Е. И. Гусев «Частная неврология» // Москва «ГЭОТАР-Медиа», 2008г., С. 245;-
- Морис Виктор, Аллан Х. Роппер, седьмое издание «Руководство по неврологии» // МИА, 2006г., С 413;
- Science Daily, 2009г., исследования;
- Статья «Вся правда о наркозе», 2015г.
Симптоматическая терапия во время беременности при РС
Согласно опубликованному в 2014 г. терапевтическому заключению экспертов в области РС, консервативный подход подразумевает прекращение любой симптоматической терапии до наступления беременности; в случае ее продолжения необходимо использовать минимальные эффективные дозы симптоматических препаратов в течение максимально короткого промежутка времени. Необходимо избегать препаратов, для которых отсутствуют данные о применении во время беременности. Беременные пациентки с РС должны получать фолиевую кислоту и витамин D.
Подготовка к беременности
Препараты, которые используются при лечении РС, представляют опасность для ребенка – они отрицательно влияют на развитие плода и могут привести к возникновению грубых нарушений. Если беременность наступила случайно, женщина не знает о ней и продолжает принимать лекарства, это может привести к трагическим последствиям. Поэтому важно планировать зачатие. Это делается при участии врача, желательно в период ремиссии.
Подготовка предполагает постоянный контакт с неврологом. Он определит, какие препараты необходимо отменить за месяц до зачатия, какие – за два месяца, от каких отказаться за полгода. Часто дозы лекарств уменьшаются постепенно. Врач контролирует процесс и состояние больной.
Особенности течения беременности
В период вынашивания контроль невролога также обязателен. Необходимо регулярно исследовать неврологический статус и состояния лимфоцитов – это тесты показаны на любом сроке. Начиная с четвертого месяца возможно проведение МРТ мозга без использования контрастного вещества.
Ведение родов при РС
Многочисленные исследования, посвященные ведению родов у женщин с РС, проведенные в разных странах мира за последние 50 лет, не выявили отличий от ведения родов у здоровых женщин. Как эпидуральная анестезия, так и общий наркоз безопасны при РС. Ни кесарево сечение, ни проведение эпидуральной анестезии не оказывают негативного влияния на послеродовое течение РС. Частота наложения акушерских щипцов или вакуум-экстрактора не отличается от таковой у здоровых женщин [28, 29, 36, 46]. При выборе метода родоразрешения необходимо учитывать комплекс факторов, в том числе акушерскую ситуацию, а также выраженность неврологического дефицита у пациентки.
Грудное вскармливание при РС, прием ПИТРС
Согласно отдельным публикациям, предполагается влияние грудного вскармливания на частоту послеродовых рецидивов. Так, согласно данным B. Beaber и соавт. [11] и K. Hellwig и соавт. [39], смешанное или искусственное вскармливание приводит к значительному увеличению риска послеродовых рецидивов по сравнению с естественным грудным вскармливанием. У женщин, которые хотя бы 4 мес продолжали грудное вскармливание и имели лактационную аменорею, обострения на протяжении 1-го года после родов наблюдались в 36% случаев, тогда как среди некормивших — у 87%. Указанное влияние может быть объяснено изменениями гормонального и цитокинового статуса, поскольку смешанное или искусственное кормление, которое приводит к раннему восстановлению менструального цикла, имеет провоспалительный характер, тогда как исключительное грудное вскармливание оказывает противовоспалительный эффект.
Существует и другое мнение с рекомендациями короткого курса грудного вскармливания с полным его прекращением к концу 1-го месяца после родов и быстрым началом приема ПИТРС для снижения риска обострений уже к 3-му месяцу [4].
Суммируя имеющиеся данные, вероятно, на данном этапе необходим индивидуальный подход к этому вопросу с учетом особенностей течения РС до и во время беременности, возможной сопутствующей патологии. Безусловно, необходимы дальнейшие исследования, которые бы доказательно подтвердили или опровергли причинно-следственную связь между естественным кормлением и снижением риска послеродовых рецидивов у женщин с РС.
Согласно опубликованному в 2014 г. терапевтическому заключению экспертов в области РС, нет достоверных доказательств как пользы, так и вреда грудного вскармливания для пациенток с РС. Данные о проникновении ПИТРС и симптоматических препаратов в грудное молоко и, соответственно, о влиянии на новорожденных, ограничены. В целом рекомендуется не использовать ПИТРС во время лактации или отказаться от грудного вскармливания в случае необходимости продолжения терапии. Решение о возобновлении курса ПИТРС сразу после родов необходимо сопоставить с потенциальной пользой от грудного вскармливания.
Мониторирование течения РС во время беременности
В настоящее время МРТ общепринято является основным неклиническим методом мониторирования течения РС. Помимо этого, МРТ в настоящее время отводится значительная роль и в уточнении патогенеза РС [1]. Однако при проведении МРТ во время беременности существует потенциальный риск для плода, в том числе нагревающий эффект радиочастотных импульсов, акустическое влияние, тератогенность. В связи с этим в случаях, когда МРТ действительно является необходимым исследованием, рекомендуется отложить его проведение до завершения I триместра беременности. Однако МРТ может быть выполнена, если потенциальная клиническая польза достоверно превышает риск [50]. Использование внутривенных гадолиний-содержащих контрастных веществ может быть проведено при беременности только по экстремальным показаниям.
Люмбальная пункция или электрофизиологические тесты не ассоциируются со специфическими рисками для матери или плода, однако их использование необходимо минимизировать в связи с возможным развитием дискомфорта у беременной женщины [50].
В заключение, еще раз подчеркивая многогранность проблемы ведения беременности при РС, хочется обратить внимание на необходимость дальнейших исследований в этой области, а также на целесообразность создания соответствующих регистров. Детализация конкретных путей естественной модуляции активности РС во время беременности может способствовать разработке эффективных прогностических критериев течения РС в послеродовом периоде. Безусловно, крайне актуальны большие продолженные исследования, касающиеся безопасности применения ПИТРС во время беременности и лактации. Наконец, определенные перспективы могут быть связаны с уточнением роли половых гормонов при РС, в том числе и их терапевтического потенциала.
Общая информация о РС
Развитие рассеянного склероза в организме человека можно рассмотреть, сравнивая его с системой электропроводки. Нервные окончания имеют «изоляцию», подобную электрическим проводам. Изоляция проводов — это соединение пластика с резиной. Изоляция нервов — миелин, который разделяет нервные волокна между собой и способствует беспрепятственному прохождению импульса до конкретной цели. Нарушенная иммунная система попросту начинает «пожирать» миелин, оставляя нервные окончания без изоляции. Это приводит к тому, что сигнал, передающийся по нервным окончаниям, ослабевает или просто не доходит до цели.
Рассеянный склероз чаще всего возникает: у молодых людей в возрасте от 15 до 25 лет, реже от 25 до 45 лет, очень редко после пятидесяти. Женщин, страдающих от него, в три раза больше, чем мужчин.
Статистика показывает, что в каждой отдельно взятой стране на сто тысяч человек количество больных будет различным: в России — 40, в Голландии — 128, а в Норвегии — 180.
У человека, страдающего рассеянным склерозом, проявляются мешающие нормальной жизни симптомы. Это различные проблемы со зрением, нарушение координации движений, расстройства памяти и речи. Больной чувствует постоянную усталость, слабость во всем организме и, в первую очередь, в конечностях. На ранних этапах заболевания симптомы слабо выражены — это затрудняет диагностику организма и, соответственно, постановку диагноза. Если не обращать внимания на незначительные симптомы, то человек может жить несколько лет с болезнью, даже не подозревая, что он болен.
