Патологические процессы, затрагивающие центральную нервную систему (ЦНС), влияют на работоспособность всего организма. Морфологические изменения зачастую носят необратимый характер, снижая функциональность поврежденных отделов.
Органические поражения головного мозга часто развиваются на фоне нарушения кровоснабжения интракраниального (внутричерепного) пространства. Следствием длительной ишемии нервных тканей может стать лейкоареоз – структурные изменения белого церебрального вещества.
Признаки сосудистого поражения головного мозга
Своевременная диагностика заболевания позволяет стабилизировать работу брахиоцефальных артерий, снизить риск развития опасных осложнений. Эффективным методом исследования головного мозга является магнитно-резонансная томография.
МРТ предполагает использование силового поля, безвредного для здоровья человека. В ответ на направленный электромагнитный импульс наблюдается резонанс заряженных частиц в клетках организма. Атомы водорода в молекулах воды совершают колебательные движения, которые можно зарегистрировать при помощи чувствительных детекторов.
Информативность МР-сканирования зависит от насыщенности жидкостью изучаемых структур. Ткани головного и спинного мозга содержат большой объем воды, поэтому магнитно-резонансная томография позволяет визуализировать малейшие изменения в состоянии ЦНС.
Что такое лейкоареоз?
Причиной развития патологических процессов в области церебрального вещества служит хроническая ишемия головного мозга. При нарушении интракраниального кровообращения возникают очаги некроза нервной ткани. Структурные трансформации сопровождаются уменьшением плотности белого вещества, разрушением миелиновой оболочки нейронов. Процесс передачи нервных импульсов прекращается, снижается функциональность пораженного участка ЦНС.
В зависимости от локализации патологических явлений различают две формы лейкоареоза:
- перивентрикулярный – дегенеративные процессы протекают в боковых желудочках головного мозга, возможны очаговые или диффузные изменения паренхимы;
- субкортикальный – затрагивает белое вещество под корковым слоем.
Перивентрикулярный лейкоареоз как самостоятельное заболевание встречается редко, чаще данное явление служит симптомом другой патологии головного мозга. Причинами деструктивных процессов считают:
- болезнь Альцгеймера;
- рассеянный склероз;
- болезнь Бинсвангера;
- сосудистую деменцию;
- ишемический инсульт;
- гипертоническую болезнь;
- сахарный диабет;
- ВИЧ и пр.
Характерным признаком перечисленных патологий является нарушение мозгового кровообращения, приводящее к демиелинизации и дегенерации церебральных структур.
Перивентрикулярный процесс на снимках МРТ
К негативным факторам, повышающим риск развития лейкоареоза, относят:
- пожилой возраст;
- табакокурение;
- алкоголизм;
- употребление наркотических средств;
- заболевания сердечно-сосудистой системы;
- повышенную свертываемость крови;
- нерациональное питание.
Перивентрикулярный процесс часто развивается вследствие отека головного мозга, сопровождающегося нарушением функционирования ликвора боковых желудочков. Крупные очаги появляются при лакунарном инфаркте или инсульте.
Перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ) лежит в основе большинства двигательных нарушений у больных с перинатальной патологией нервной системы, в том числе и детского церебрального паралича (ДЦП) [1, 15, 17, 18]. Как показывают исследования последних лет [12, 13, 21], не у каждого ребенка, развивающегося в неблагоприятных внутриутробных условиях, формируется ПВЛ. Очевидно, решающую роль в реализации потенциально патогенного воздействия играет генетически детерминированная индивидуальная реактивность организма ребенка, определяющая повышенную «восприимчивость» структур перивентрикулярной области и других отделов головного мозга плода и новорожденного к гипоксии. В литературе [5, 6] имеются доказательства того, что одним из провоцирующих моментов стойкости двигательного дефицита при ДЦП является нестабильность генома, проявляющаяся повышением уровня эритроцитов с микроядрами (ЭМ) и лимфоцитов с перестройками хромосом. Предполагается, что в основе этого явления лежит интенсификация в организме больных ДЦП процессов мутагенеза за счет усиленной генерации эндомутагенов и ослабления антимутагенных систем защиты генома. В то же время как сами механизмы дестабилизации генома, так и процессы, их поддерживающие, остаются неясными.
Наиболее вероятными эндомутагенами в условиях хронического ишемического процесса в головном мозге могут являться продукты свободнорадикального окисления. При избыточном образовании свободные радикалы воздействуют на клетку, приводя к различным цитогенетическим повреждениям и впоследствии — к ее гибели [6, 10, 14, 16, 20]. Роль активных форм кислорода и других свободных радикалов проявляется прежде всего в окислительном повреждении ДНК — носителе наследственной информации и исходной матрицы для синтеза белков организма в целом, что может явиться причиной ряда хромосомных аберраций и мутацией некоторых генов в клетках человека [10]. Контроль над избыточной выработкой активных форм кислорода осуществляет антиоксидантная система, к которой относятся: супероксиддисмутаза (СОД), каталаза (КАТ), пероксидаза, церулоплазмин, глутатионпероксидаза, глутатионтрансфераза и др. [2, 8].
В последние годы в литературе [5] появились сообщения о наличии у больных ДЦП высокого уровня цитогенетических нарушений в клетках периферической крови. Механизмы формирования нестабильности генома при ДЦП остаются малоизученными. Известно, что нестабильность генома может поддерживать стойкость двигательного дефицита у детей со спаcтическими формами заболевания, препятствуя успешной реабилитационной терапии. Дальнейшие исследования патогенетических звеньев формирования ДЦП у детей с ПВЛ должны уточнить механизмы, поддерживающие тяжесть заболевания и препятствующие эффективности лечебных мероприятий. Это позволит целенаправленно воздействовать на выявленные процессы, участвующие в формировании грубых двигательных нарушений, обоснованно назначать медикаментозную терапию и улучшать качество жизни пациентов.
Цель настоящего исследования — изучение взаимосвязи уровня ЭМ и интенсивности процессов свободнорадикального окисления, активности ферментов антиоксидантной защиты у детей с ранней резидуальной стадией ДЦП.
Материал и методы
Обследован 51 ребенок (24 мальчика и 27 девочек в возрасте 1-5 лет) со спастической диплегией. Дети находились на стационарном лечении в неврологическом отделении Детской республиканской клинической больницы Министерства здравоохранения Республики Татарстан.
Критерием включения больных в исследование явилось выявление при нейровизуализации — с использованием нейросонографии, магнитно-резонансной томографии (МРТ) и рентгеновской компьютерной томографии (КТ) только ПВЛ, без другой патологии, и отсутствие медикаментозного лечения и инфекционного процесса в течение 30 дней.
Группу контроля составили 20 здоровых детей. Обе группы были сопоставимы по полу и возрасту.
Цитогенетическое исследование эритроцитов периферической крови проводили с использованием микроядерного теста [19]. Забор крови для исследования производился в 1-й день поступления больного в стационар до начала лечения. Мазки периферической крови окрашивались по Романовскому-Гимзе при pН 6,8 в течение 20 мин, затем хорошо промывались. У каждого пациента просматривалось 20 000 эритроцитов, среди которых подсчитывались ЭМ. Количество ЭМ выражалось в процентах от общего числа просмотренных эритроцитов.
Биохимическим методом в центральной научно-исследовательской лаборатории Казанского государственного медицинского университета по стандартным методикам исследовались активность СОД [7], КАТ [9] и пероксидазы [11] в гемолизате крови; гидроперекиси липидов [3] и малонового диальдегида (МДА) в плазме [4].
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием параметрического t-критерия Стьюдента, непараметрического t-критерия Манна-Уитни и корреляционного анализа с помощью программы Origin 6.1.
Результаты и обсуждение
При цитогенетическом исследовании было выявлено повышенное количество ЭМ у каждого обследованного ребенка с ДЦП, которое достоверно (p<0,001) превышало показатель спонтанного мутагенеза (табл. 1).
Выявленные цитогенетические нарушения свидетельствуют о дестабилизации генома. Нестабильность генома может возникнуть в условиях повышенной генерации эндомутагенов, приводящей к повреждению метаболических циклов анеугенеза и, как следствие, к увеличению числа клеток с цитогенетическими перестройками. Наиболее вероятными генераторами эндомутагенеза у детей с ПВЛ с исходом в ДЦП могут быть активные свободнорадикальные процессы.
Исследование активности ферментов антирадикальной защиты (СОД, КАТ, пероксидаза) в крови у больных ПВЛ с исходом в ДЦП обнаружило их высокий уровень по сравнению с группой контроля, свидетельствующий об активации свободнорадикальных процессов. У детей с ПВЛ отмечена значительная активность СОД — ключевого фермента антиоксидантной защиты. Обнаружены достоверные различия показателей активности СОД (p<0,05) и КАТ (p<0,05) у детей со спастической диплегией по сравнению со здоровыми (см. табл. 1). Выявлена тенденция преобладания активности пероксидазы в эритроцитах крови у обследованных детей с ДЦП по сравнению с контролем, но достоверных различий не получено (p>0,05).
Изучение содержания продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) выявило у больных ДЦП повышение как первичного — гидроперекиси липидов, так и вторичного — МДА продуктов, взаимодействующих с тиобарбитуровой кислотой в сыворотке крови. В группе детей с ПВЛ выявлено достоверно более высокое (р<0,002) содержание МДА по сравнению с контролем (см. табл. 1). Уровень гидроперекиси липидов оказался повышенным, но достоверных различий с группой здоровых не обнаружено. Возможно, это связано с тем, что гидроперекись липидов является неустойчивым продуктом и быстро переходит в более устойчивый и токсичный продукт — МДА.
На основании выявленного повышения активности ферментов антирадикальной защиты и продуктов ПОЛ (МДА) можно судить о течении выраженного окислительного стресса у детей с ПВЛ, больных ДЦП.
Полученные результаты биохимического и цитогенетического исследования свидетельствуют о наличии у детей с ПВЛ двух одновременно протекающих патологических процессов. С одной стороны, это — повышение интенсивности процессов свободнорадикального окисления, с другой — нестабильность генома с большим количеством цитогенетических перестроек.
Для оценки взаимосвязи цитогенетического статуса и активности процессов свободнорадикального окисления проведен корреляционный анализ этих показателей у больных ПВЛ с исходом в ДЦП. Оказалось, что оба процесса взаимосвязаны друг с другом: активность СОД обратно коррелирует с числом ЭМ (r=–0,601), а по содержанию МДА и активности КАТ выявлена прямая корреляция с числом эритроцитов с перестройками (r=0,67 и r=0,605 соответственно) (рис. 1, 2).
Рисунок 1. Корреляционная кривая зависимости количества ЭМ и активности СОД у детей с ПВЛ.
Рисунок 2. Корреляционная кривая зависимости количества ЭМ и уровня МДА у детей с ПВЛ. Отрицательная корреляция активности СОД с уровнем цитогенетических нарушений у детей с ПВЛ, больных ДЦП, может быть связана с недостаточной активностью антирадикальных ферментов для антимутагенной защиты на фоне усиления процессов свободнорадикального окисления. В этих условиях повышенное содержание МДА проявляет свое выраженное цитотоксичное действие, вызывая дестабилизацию генома.
Результаты анализа проведенных исследований свидетельствуют о том, что у больных ПВЛ с исходом в ДЦП нестабильность генома формируется на фоне активации свободнорадикальных процессов. Выраженные процессы свободнорадикального окисления провоцируют эндомутагенез, приводят к анеугенному эффекту в клетках организма больных ДЦП. Не исключено, что патологические изменения в перивентрикулярной области могут поддерживать и, возможно, даже инициировать эндомутагенез в организме детей с ПВЛ. Полученные результаты позволяют предположить, что окислительный стресс приводит к дестабилизации клеточного генома у детей с ПВЛ с исходом в ДЦП и поддерживает процессы, протекающие (а может и исходящие) в перивентрикулярной области. Эти процессы способствуют утяжелению имеющихся и появлению новых патологических звеньев метаболизма у больного. Вышеизложенное диктует необходимость поиска дополнительных путей фармакологической коррекции окислительного стресса и цитогенетических нарушений у детей с ПВЛ.
Учитывая активно протекающие процессы свободнорадикального окисления и эндомутагенеза в организме больных ПВЛ с исходом в ДЦП, дальнейшей тактикой нашего исследования была попытка коррекции этих нарушений. Для этого был выбран препарат, обладающий и нейротропным, и антиоксидантным действием, — кортексин. В результате рандомизации были выделены 20 больных ПВЛ с исходом в спастическую диплегию, которым была проведена монотерапия кортексином в течение 20 дней в дозе 0,5 мг/кг в сутки. Забор крови для исследования оксидантного статуса и уровня ЭМ осуществлялся в день начала терапии (до лечения) и через 20 дней проведенного лечения.
Исследование антиоксидантного статуса на фоне терапии кортексином показало достоверное снижение активности ферментов антирадикальной защиты по сравнению с показателями до лечения: СОД — на 33,3% (p<0,05) и КАТ — на 10% (p<0,05) (табл. 2).
Активность пероксидазы также снизилась на 10% (p>0,05). Выявлено достоверное снижение продуктов ПОЛ после лечения кортексином: активности МДА — на 36,7% (p<0,05), гидроперекиси липидов — на 10,5% (p>0,05). Уровень цитогенетических нарушений на фоне терапии кортексином достоверно (p<0,05) снизился на 40% по сравнению с показателями, полученными до начала лечения, но все же остался выше, чем у здоровых детей.
Проведенное исследование продемонстрировало антирадикальное и антимутагенное действие кортексина, проявляющееся в уменьшении активности процессов свободнорадикального окисления и эндомутагенеза у больных.
Таким образом, окислительный стресс у детей с ПВЛ с исходом в ДЦП имеет важное значение как в инициации патологического процесса, так и в его прогрессировании. ПВЛ формируется на фоне гипоксического процесса в перинатальном периоде, который и запускает свободнорадикальное окисление. Не исключено, что окислительный стресс способствует развитию некроза белого вещества перивентрикулярных зон головного мозга. В дальнейшем, при отсутствии адекватной терапии, ингибирующей окислительный стресс, присоединяется дегенерация астроцитов с пролиферацией микроглии и скоплением липидсодержащих макрофагов в некротизированной ткани. Так как перивентрикулярная область является матричной областью для нервных клеток, ее некротические изменения приводят к нарушению дифференциации нервных клеток и, следовательно, к грубым неврологическим последствиям. Положительная динамика процессов свободнорадикального окисления на фоне терапии кортексином свидетельствует о том, что препарат снижает активность ПОЛ и замедляет процессы оксидантного эндомутагенеза в организме детей с ПВЛ. Антирадикальные и антимутагенные свойства кортексина уменьшают цитотоксическое действие свободных радикалов на геном клетки, снижая нестабильность генома у больных ПВЛ с исходом в ДЦП и соответственно препятствуя прогрессированию заболевания.
Симптомы лейкоареоза
Деструкция белого вещества характеризуется нарушением мозговых функций. Клинические проявления зависят от локализации и стадии патологического процесса. Степень поражения нервной ткани определяют с помощью инструментальных исследований. При проведении МРТ возможна диагностика лейкоареоза на начальном этапе.
Для клинической картины деструкции головного мозга характерны:
- моторная дисфункция;
- когнитивные нарушения;
- расстройство психо-эмоционального фона;
- нарушения речи;
- мышечная слабость;
- головные боли;
- бессонница.
Первая стадия лейкоареоза сопровождается незначительными головокружениями, быстрой утомляемостью, слабостью. Пациент отмечает:
- шум в ушах;
- снижение концентрации внимания;
- общее депрессивное состояние.
Возможны речевые нарушения, ослабление памяти. При осмотре выявляют повышение сухожильных рефлексов.
Вторая стадия протекает со значительным снижением функциональности организма. Отмечают:
- нарушение координации движений;
- потерю равновесия при ходьбе;
- замедление психомоторных функций;
- частичную или полную утрату речи;
- снижение памяти и внимания.
Пациент перестает контролировать свои действия. Заметны апатия, раздражительность, депрессия. Возможны учащенное мочеиспускание, ночной диурез.
Третья стадия сопровождается усилением перечисленных признаков. Наблюдаются:
- выраженные поведенческие нарушения;
- падения при ходьбе;
- утрата речи, памяти;
- недержание мочи.
Пациент не способен к самообслуживанию.
Лейкоареоз на снимках МРТ
Деструкция белого вещества в области лобной доли характеризуется снижением интеллектуальных способностей на фоне удовлетворительной моторной функции.
МРТ головного мозга покажет лейкоареоз?
Магнитно-резонансную томографию считают одним из наиболее информативных способов исследования церебральных структур. В результате МРТ получают послойные изображения с шагом от 1 мм.
Сканирование проводят в трех взаимно перпендикулярных проекциях, при необходимости врач реконструирует 3D-модель рассматриваемой области. Томограммы визуализируют строение, форму, размеры интракраниальных структур. Трехмерная проекция помогает оценить локализацию и распространенность патологического процесса.
Изменения, характерные для лейкоареоза, хорошо видны при МРТ головного мозга. Метод позволяет оценить состояние белого вещества, показывает нарушение целостности миелинового слоя нейронов. Для визуализации кровеносной системы назначают МР-ангиографию.
Исследование церебральных сосудов проводят с использованием контрастного препарата. После внутривенной инъекции раствор заполняет кровеносное русло и межклеточное пространство. Томограммы дают возможность оценить просвет, наполненность, состояние стенок сосудов. В результате ангиографии выявляют патологии церебральных вен и артерий, последствия нарушений мозгового кровообращения (ишемию и пр.)
Сканирование применяют для дифференциальной диагностики дегенеративно-дистрофических, воспалительных, демиелинизирующих процессов, следствием которых может стать деструкция белого вещества. МРТ показывает структурные изменения тканей головного мозга, помогая выявлять пораженные очаги диаметром от 3 мм.
Магнитно-резонансная томография позволяет определить лейкоареоз на начальном этапе, уточнить патогенез заболевания и выбрать результативный метод лечения. Эффективность терапевтических и хирургических мер во многом зависит от этиологии деструктивного процесса.
ПЕРИВЕНТРИКУЛЯРНАЯ ЛЕЙКОМАЛЯЦИЯ У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ
Первое описание ПВЛ было сделано Virchov в 1867 году. Термин «перивентрикулярная лейкомаляция» был введен B.Banker и J.Iarroche в 1962 году. Актуальность проблемы обусловлена прежде всего тяжелыми отдаленными неврологическими последствиями перивентрикулярной лейкомаляции, а также достаточно высокой частотой данной патологии.
ПВЛ встречается в основном у недоношенных детей. Преобладающий гестационный возраст детей с ПВЛ составляет 31__2 недели, а масса тела при рождении — 1555__348 г. У новорожденных с массой тела от 900 до 1500 г ее выявляемость составляет 3-8%. С увеличением гестационного возраста частота ПВЛ снижается. По результатам патологоанатомических исследований, у умерших детей с массой тела менее 2000 г частота обнаружения ПВЛ колеблется от 17% (R.Shuman, L.Selednik) до 24-40% (W.Szymonowicz, e. a.).
Этиопатогенез
Развитие ПВЛ у преждевременно родившихся детей связывается с неадекватным мозговым кровообращением из-за отсутствия у них концевых зон трех главных мозговых артерий, несовершенством механизмов ауторегуляции мозгового кровотока, а также с высокой чувствительностью к гипоксии белого вещества больших полушарий, вступающего в фазу миелинизации.
Гипоксия у недоношенных новорожденных не увеличивает мозговой кровоток, как это происходит у доношенных детей. Снижение системного артериального давления ведет к гипоперфузии мозга, прежде всего в зонах смежного кровообращения между вентрикулофугальными и вентрикулопетальными ветвями артерий, в так называемой watershed-области, на расстоянии 3-10 мм от стенок боковых желудочков, чаще всего в теменной области. Развитию коагуляционного некроза способствуют также свободные радикалы, выделяющиеся при окислении гипоксантина и вызывающие тканевую деструкцию. Гипоксемия, гиперкапния, метаболический ацидоз обусловливают нарушения микроциркуляции в виде венозных стазов и тромбозов мелких сосудов. Таким образом, основным механизмом развития ПВЛ является гипоксия в результате гипоксемии и гипоперфузии мозга, а также нарушение микроциркуляции.
Но возникновение очагов ПВЛ может вызвать не только гипоксемия и гиперкапния, но и гипероксия (при аппаратной искусственной вентиляции легких или других видах респираторной поддержки), так как повышение рН крови в мозговой ткани ведет к рефлекторному спазму прекапилляров. Особенно опасна резкая смена гипоксемии гипероксией, что отмечается при проведении оксигенотерапии без четкого контроля за газовым составом крови. Повреждение мозговой ткани усугубляется затруднением венозного оттока из полости черепа, отмечающимся у новорожденных с респираторным дистресс-синдромом, в особенности находящихся на ИВЛ, а также при сердечно-сосудистой недостаточности. Указывается также на гнойно-септическую инфекцию как возможный фактор развития ПВЛ.
В результате всех этих причин развивается коагуляционный некроз белого вещества перивентрикулярных зон головного мозга. В дальнейшем присоединяется дегенерация астроцитов с пролиферацией микроглии и скоплением липидсодержащих макрофагов в некротизированной ткани. Фагоцитоз некротических участков начинается с 5-7-го дня и приводит к образованию кист на протяжении двух первых недель и в более отдаленные сроки. В области некроза часто происходят вторичные кровоизлияния с развитием геморрагических инфарктов, пери-, интравентрикулярных кровоизлияний. Частота кровоизлияний составляет 28-59% всех случаев ПВЛ.
Различные авторы приводят данные о сочетании поражений перивентрикулярной зоны с уменьшением и уплотнением герминативного матрикса в области очага ПВЛ, ишемическими поражениями в сером веществе (гипокамп, зрительный бугор, хвостатое ядро, продолговатый мозг, кора мозжечка), размягчением в корковых ганглиях. Важно отметить редкость поражения коры полушарий головного мозга у преждевременно родившихся детей. К гипоксии менее чувствительна незрелая кора, чем зрелая, из-за большого количества анастомозов между артериями поверхности полушарий, характерных для головного мозга плода и недоношенного новорожденного.
В настоящее время большинство исследователей считают, что ПВЛ возникает постнатально, в первые часы и дни после рождения, но имеются данные о ее развитии в более поздние сроки — на 10-й день жизни. Впоследствии к имеющимся очагам могут присоединиться новые (например, при повторных приступах апноэ), и возможно прогрессирование процесса. Описаны случаи развития лейкомаляции до рождения, а также на 3-4-й неделе жизни ребенка (позднее формирование лейкомаляционных очагов обычно связано с инфекционным процессом).
Перивентрикулярная лейкомаляция во внутриутробном периоде вызывает деструкцию и нарушение формирования коры больших полушарий, а развитие ее в натальный и постнатальный периоды способствует поражению мотонейронов в области лучистого венца. Факторы риска развития можно условно разделить на две группы: патологическое течение беременности и родов.
К осложнениям беременности относятся гестозы, в результате которых рождаются дети с ПВЛ у 85,7% матерей, хронические инфекции матери (хронический пиелонефрит, гепатит, сальпингоофорит) — у 43%, отягощенный акушерский анамнез (медицинские и спонтанные аборты) — у 43%, хроническая фетоплацентарная недостаточность — у 64%. Патологическое течение родов наблюдается у 92,8% матерей (быстрые роды, преждевременное отхождение околоплодных вод, слабость родовой деятельности).
Отмечена также зависимость частоты встречаемости ПВЛ от времени года. Так, лейкомаляция чаще развивается у детей, последние месяцы внутриутробного развития которых приходятся на зимне-весенний период, что может быть связано с влиянием гелиометеорологических колебаний на вынашивание плода, а также с гиповитаминозами.
Важный этиологический фактор развития лейкомаляции — это патологические состояния, требующие искусственной вентиляции легких. По данным А.Сафонова с соавт., на ИВЛ в родильном доме находились 85,7% детей, причем ее средняя продолжительность составила 7 суток. Таким образом, основным заболеванием у этих детей является состояние, требующее проведения данного вида респираторной терапии, — респираторный дистресс-синдром. 69% пациентов перенесли пневмонию. Большинство этих детей рождается в состоянии асфиксии различной степени тяжести. Средняя оценка по шкале Апгар составляла 5 баллов.
В неврологическом статусе на этапе родильного дома у всех детей отмечался синдром угнетения ЦНС (снижение двигательной активности, мышечная гипотония, гипорефлексия), у 21% присутствовал судорожный синдром. Не чаще, чем в общей популяции, у этих детей выявляются врожденные пороки развития (почек, сердца и др.).
Патоморфология
Морфологическим субстратом перивентрикулярной лейкомаляции являются фокусы коагуляционного (реже, в основном у доношенных детей, колликвационного) некроза вокруг боковых желудочков. Диаметр очагов в большинстве случаев составляет 2-3 мм, располагаются они на расстоянии 3-6 мм от эпендимы боковых желудочков в области волокон внутренней капсулы, мозолистого тела, реже — верхнего продольного пучка. Цвет очагов белый. Иногда на периферии очагов ПВЛ выявляется белый ободок коагуляционного некроза, окаймляющий центральную часть колликвационного некроза сероватого цвета. Очаги ПВЛ хорошо заметны на фоне обычно венозного застоя, иногда с явлениями флеботромбоза, имеют плотную консистенцию. В большинстве случаев очаги располагаются билатерально и в симметричных отделах головного мозга, чаще в теменных и лобных, реже в затылочных и височных долях.
Морфология ПВЛ лучше изучена у доношенных детей. В.Власюк выделяет три стадии ее развития:
1. Фаза некроза, во время которой происходят гибель клеток глии, накопление продуктов распада и клеточного детрита, фрагментация и глыбчатый распад аксонов.
2. Резорбция, для которой характерна астроцитарная и макрофагальная реакция с накоплением зернистых шаров.
3. Формирование глиозного рубца или псевдокисты, обусловленное пролиферацией астроцитов. Чаще наблюдается кистозная дегенерация мозга. Кисты множественные, разнокалиберные, количество кист в процессе динамического наблюдения возрастает, и в тяжелых случаях ПВЛ кисты занимают практически всю перивентрикулярную зону боковых желудочков. В менее тяжелых вариантах кисты изолированные, локализуются в таких типичных отделах, как латеральные зоны передних и нижних рогов боковых желудочков.
По данным В.Banker, у недоношенных детей отмечаются следующие стадии ПВЛ:
1.Коагуляционный некроз и реактивная микроглиальная реакция, продолжающиеся около 3 часов.
2. Отграничение зоны повреждения — 8 часов.
3. Гиперплазия капилляров -12 часов.
4. Распад очагов с образованием полостей — 2 недели.
5. Спадение псевдокист, формирование глиальных рубцов, атрофия мозговой ткани — до 2-5 месяцев.
Клиника
Принято считать, что патогномоничных клинических симптомов ПВЛ не имеет (Н.Шабалов, F.Pidcock). Неспецифические изменения в неврологическом статусе выявляются, по данным Л.Казьминой, у 76% детей с ПВЛ.
У многих детей при этом отмечается синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (41,3%). Синдром угнетения нейро-рефлекторной деятельности был основным клиническим проявлением у 17,4% обследованных, мышечная гипотония отмечалась у 44% новорожденных. Судороги в неонатальном периоде проявились у 6% детей, приблизительно с той же частотой наблюдались стволовые симптомы.
В единичных публикациях (L.Graziani, M.Pasto, C.Standley e.a.) обращается внимание на отсутствие аномалий неврологического статуса в периоде новорожденности во многих наблюдениях.
В отдельных клинических вариантах при ПВЛ могут наблюдаться летальные исходы.
Есть основания считать, что практически вся патологическая неврологическая симптоматика при лейкомаляции у новорожденных обусловлена сочетанными поражениями стволовых образований за счет гипоксии, нарушения микроциркуляции, интоксикации и т.д., поскольку по мере стихания остроты процесса даже в случае развития массивных перивентрикулярных кист аномалий при неврологическом осмотре у большинства детей не выявляется до 3-5 месяцев жизни.
По данным А.Казьмина с соавт., у 89% детей за острым периодом поражения ЦНС следовал период «мнимого благополучия», длившийся до 3-4, а в отдельных случаях и до 8-9 месяцев, после окончания которого появлялись признаки церебральной недостаточности.
Мозговые расстройства отличались разнообразием. Преобладали двигательные нарушения. У 89% детей сформировался детский церебральный паралич разной степени выраженности. По наблюдениям J.Perlman c cоавт., при сочетании изменения перивентрикулярной плотности с большой кистой ДЦП развивается в 93% наблюдений. По этим же данным, ПВЛ не приводит к формированию церебрального паралича лишь в 7-31% случаев. Исследования И.Воронова с соавт. оценили вероятность развития ДЦП при перивентрикулярной лейкомаляции в 68,5%.
Косоглазие при этом было обнаружено у 60,8% детей (преимущественно сходящееся альтернирующее). Судорожный синдром появлялся в возрасте 4-7 месяцев жизни в виде адверсивных или фокальных судорожных припадков. Практически у всех детей с ПВЛ наблюдается стойкий цереброастенический синдром. Небольшая группа детей имеет в исходе минимальные мозговые дисфункции. Нарушения зрения у детей с ПВЛ встречаются редко и связаны прежде всего с ретролентальной фиброплазией, которая также развивается у недоношенных детей, перенесших тяжелую гипоксию. Описаны единичные случаи корковой слепоты и гемианопсии.
Практически здоровыми среди детей с ПВЛ, по данным А.М.Казьмина с соавт., были 4,3%.
Установлено, что характер хронической церебральной недостаточности при ПВЛ определяется прежде всего локализацией лейкомаляционных полостей, а выраженность различных психоневрологических нарушений зависит в основном от размеров псевдокист. Чем крупнее и многочисленнее лейкомаляционные полости, тем тяжелее церебральные расстройства. В случаях, когда поражение обширное, но лейкомаляционные очаги распределяются вокруг желудочков более тонко, прогноз более благоприятный. Наиболее тяжелые последствия, особенно в плане моторики, имеют случаи, когда толщина лезий достигает 1/ 2-1/ 3 толщины мантии. И.Воронов, Е.Воронова обратили внимание на важность для прогноза временного периода, в который произошла ПВЛ, а также на своевременность и полноту проведения реабилитационных мероприятий детям с лейкомаляцией.
По-видимому, генетически детерминированные и морфологически оформленные уже у глубоконедоношенных детей проекционные (внутренняя капсула) и длинные ассоциативные (верхний продольный пучок) связи больших полушарий являются основными каналами передачи сигналов от коры больших полушарий к спинальным мотонейронам, между передними и задними полями неокортекса, соответственно. Поэтому повреждение этих структур у новорожденных приводит к стойкому церебральному дефициту.
Развитие церебрального паралича связано с повреждением центральной части внутренней капсулы, медиальных средне- и заднелобных сегментов белого вещества больших полушарий мозга, причем тяжесть двигательных расстройств четко коррелирует с количеством и размерами лейкомаляционных полостей. Косоглазие обусловлено поражением проекционных и комиссуральных связей заднего адверсивного поля. Задержка психического развития наблюдается при поражении латеральных лобных и теменных сегментов больших полушарий, с изменениями системы верхнего продольного пучка. Перивентрикулярная лейкомаляция приводит к малым неврологическим нарушениям в виде диспраксии, преходящих изменений мышечного тонуса или же не вызывает никаких неврологических отклонений у детей раннего возраста при изолированном одностороннем поражении мозга в медиальном заднелобном и теменных сегментах больших полушарий, а также при наличии единичных мелких псевдокист любой локализации.
Время манифестации мозговых расстройств при ПВЛ, по-видимому, соответствует нормативным срокам функционального «включения» соответствующих проводящих путей.
Диагностика
До введения в клиническую практику ультразвукового исследования головного мозга — эхоэнцефалографии диагностировать ПВЛ было возможно лишь на аутопсии. Встречаются немногие сообщения, указывающие на возможность выявления лейкомаляции методом КТ, при этом единичные псевдокисты не выявляются. Высокая лучевая нагрузка и необходимость дорогостоящей аппаратуры не делают метод КТ предпочтительным для диагностики ПВЛ.
В последние годы появились данные о применении магнитно-резонансной томографии для контроля за структурными изменениями при ПВЛ. Применение этого метода убедительно подтвердило, что участки нарушения миелинизации оказываются более обширными, чем псевдокисты, выявляемые на нейросонографии.
Изменения на электроэнцефалограмме неспецифичны. При обширной перивентрикулярной лейкомаляции преобладали мощные колебания дельта- и тетрадиапазонов в нативной ЭЭГ. У новорожденных детей встречались спектральная и фазовая межполушарная асимметрия, пики, острые волны, вспышки медленных колебаний. В острой стадии лейкомаляции у многих пациентов обнаруживалась депрессия ЭЭГ и пароксизмальная активность. При ПВЛ с мелкими немногочисленными псевдокистами изменения ЭЭГ отсутствовали или были незначительными.
В настоящее время основным методом диагностики ПВЛ является нейросонография. Точность ультразвуковой диагностики при ПВЛ оценивается в 90%, чувствительность — 85%, специфичность — 93%. К достоинствам метода относятся также его доступность, относительная безвредность для обследуемого, возможность частых динамических исследований, в том числе у постели больного с помощью переносных аппаратов.
Известны случаи, когда при отсутствии ультразвуковых признаков лейкомаляции очаги были выявлены на аутопсии. Возможно, с появлением более совершенной диагностической аппаратуры для ультразвукового исследования и при более высокой квалификации врачей, проводящих исследование, подобных находок обнаруживаться не будет.
Ультразвуковое исследование позволяет оценить характер ишемического повреждения, его локализацию и стадийность, а также динамику процесса.
Ранние ультразвуковые изменения выявляются обычно на протяжении первых двух недель жизни новорожденного, чаще на 1-3-и сутки, реже на 4-8-й день жизни. Имеются данные и о более позднем начале развития ПВЛ — на 10-е сутки (А.Б. Сафонов с соавт.).
Картина первой стадии перивентрикулярной лейкомаляции представлена зоной повышенной эхогенности в проекции наружных углов боковых желудочков, к которым относятся латеральные отделы передних и нижних рогов, области желудочковых треугольников. В тяжелых вариантах в процесс вовлекается вся перивентрикулярная область боковых желудочков.
Повышение эхогенности перивентрикулярной паренхимы мозга достигает степени эхогенности сосудистых сплетений боковых желудочков и костных структур. Достаточно часто зоны повышенной эхоплотности имеют характерную треугольную форму с основанием, обращенным к корковым структурам и вершиной, направленной к желудочку. Подобные изменения ярко проявляются в коронарных плоскостях сканирования на уровне передней черепной ямки, а также в парасагиттальных сечениях через боковые желудочки. Процесс, как правило, двусторонний и симметричный. В случаях асимметричности поражения сторон и появления эхогенной структуры, распространяющейся па периферические отделы мозга, следует предполагать возможность геморрагического инфаркта и вторичного паренхиматозного кровоизлияния.
В процессе диагностики перивентрикулярной лейкомаляции у недоношенных детей следует помнить, что практически все преждевременно родившиеся дети при ультразвуковых исследованиях имеют зоны повышенной эхогенности над передними, затылочными рогами, телами боковых желудочков. Данные изменения обусловлены незрелостью структур мозга, а не ишемическим процессом. В отличие от ПВЛ эти изменения менее эхогенны, чем сосудистые
Сплетения желудочков однородны, они уменьшаются в процессе динамического наблюдения и полностью исчезают к 1-2 месяцам жизни.
Последующая стадия развития ПВЛ характеризуется кистозной дегенерацией мозга. Появлению псевдокист обычно предшествует понижение эхогенности перивентрикулярных областей. В связи с этим в период с 10-х по 14-е сутки жизни при обследовании может создаваться ложное впечатление благополучия.
У большинства детей псевдокисты появляются на 10-14-е сутки жизни. Описаны случаи наличия врожденных псевдокист, они могут иметь размеры от 0,3 до 2,5 см в диаметре. Известны также факты более позднего наступления стадии кистозной дегенерации головного мозга — на 30-е и даже на 50-е сутки жизни.
Кисты при ПВЛ множественные, разнокалиберные, диаметр их колеблется от 2-3 мм и более. Область кистозных изменений обычно несколько меньше, чем ранее определяемые участки высокой эхогенности. Вероятно, это связано с тем, что не вся гиперэхогенная область является зоной некроза, часть ее представляет собой участки перифокального венозного застоя и отека. Однако количество кист в процессе динамического наблюдения нарастает, создавая ощущение прогрессирования процесса. Обычно кистозные изменения прогрессируют на протяжении 1-2 месяцев. Между стенкой бокового желудочка и стенкой псевдокисты почти всегда имеется неизмененная ткань мозга шириной от 2 до 4 мм.
В тяжелых вариантах ПВЛ анэхогенные полости занимают практически всю перивентрикулярную область боковых желудочков. В других, менее тяжелых случаях лейкомаляции кисты изолированные, локализуются в таких типичных местах, как латеральные зоны передних и нижних рогов боковых желудочков, где чаще бывают симметричными, но могут иметь асимметричный характер. Иногда псевдокисты окружены эхопозитивным венчиком, но чаще определяются на фоне паренхимы обычной эхогенности.
К 2-5-му месяцу жизни псевдокисты при нейросонографии не выявляются. Мелкие одиночные псевдокисты диаметром 2-3 мм могут спадаться с образованием небольших участков глиоза. Множественные перивентрикулярные кисты, захватывающие все отделы боковых желудочков, всегда вызывают атрофию паренхимы мозга.
Ультразвуковыми критериями атрофии мозга служат: расширение межполушарной щели и субарахноидального пространства, развитие вторичной вентрикуломегалии различной степени, расширение борозд мозга. В отдаленные сроки перивентрикулярной лейкомаляции кисты, как правило, прорываются в полость боковых желудочков, что приводит к развитию порэнцефалии. Эволюция ПВЛ может протекать и без вентрикуломегалии. Первое ультразвуковое исследование целесообразно проводить на 1-3-и сутки жизни, повторный осмотр необходим на 7-10-е сутки. В прогностическом плане очень информативна нейросонография в возрасте 1,5-2 месяцев.
Лечение
Радикальных методов лечения ПВЛ не существует ввиду необратимости изменений. Используются препараты, улучшающие мозговое кровообращение (ницерголин, винпоцетин, стугерон), ноотропы (пирацетам). Нет убедительных данных об эффективности гормональной терапии при ПВЛ. Неоднозначны данные о результатах применения антигипоксантов.
Впоследствии стараются добиться компенсации психомоторных нарушений симптоматическими средствами, применяются все известные способы коррекции двигательных нарушений и реабилитации больных с задержкой психомоторного развития.
Поскольку перивентрикулярная лейкомаляция встречается у недоношенных детей, важным звеном профилактики ПВЛ служит пролонгирование беременности и профилактика преждевременных родов.
При рождении недоношенного ребенка необходимо адекватное ведение его с контролем всех показателей гомеостаза с целью своевременной коррекции гипоксемии, ацидоза, предотвращения приступов апноэ и колебаний артериального давления, ведущих к нарушению мозгового кровообращения и ишемии мозга.
Так как наиболее частым заболеванием, осложняющимся перивентрикулярной лейкомаляцией, является респираторный дистресс-синдром, оптимизм внушает внедрение в лечение этих больных препаратов сурфактанта, который уменьшает тяжесть дыхательных расстройств и снижает потребность в аппаратной искусственной вентиляции легких. Оснащение отделений реанимации новорожденных современными аппаратами для проведения автономной искусственной вентиляции легких (АИВЛ) и мониторами также должно способствовать снижению частоты этой тяжелой патологии.
Профессор Владимир САПОЖНИКОВ, заведующий кафедрой педиатрии Тульского государственного университета.
Елена НАЗАРОВА, заведующая отделением неонатологии городской больницы № 1 Тулы.
