В 1912 году одновременно в нашей стране и за рубежом была описана особая наследственная патология, которая получила свое название по авторам — болезнь Вильсона-Коновалова. Это наследственная болезнь и она опасна. Можно ли ее вылечить — выясним с экспертом.
АЛЕНА ПАРЕЦКАЯ
Врач-патофизиолог, иммунолог, членСанкт-Петербургского общества патофизиологовВАЛЕНТИНА КУЗЬМИНАК.м.н., врач-невролог «СМ-Клиника»
Один из самых характерных признаков болезни – это патологическое накопление меди в области различных органов, повреждение тканей, особенно – печени, проблемы нервной системы, изменения в радужке глаза.
Что такое болезнь Вильсона-Коновалова
Термином болезнь Вильсона-Коновалова называют наследственную патологию. Она возникает, когда родители передают ребенку дефектный ген (АТР7В). Состояние относится к аутосомно-рецессивным патологиям, то есть возникает, если каждый из родителей несет подобный ген в своих клетках и ребенок наследует сразу оба гена – от матери и от отца.
Этот дефектный ген дает команды к синтезу белка, который регулирует обмен и перенос меди внутри организма. При его дефекте медь копится в печени, концентрируется в нервных ганглиях, откладывается в радужке глаза. Патология встречается нечасто, ее иногда очень сложно распознать, особенно, если в семье нет подобных больных.
Диагностика синдрома Вильсона-Коновалова
Для выявления синдрома Вильсона-Коновалова нужно сделать развернутый анализ крови, чтобы проверить уровень содержания в организме меди, церулоплазмина, цинка. Но для качественной диагностики анализа крови недостаточно, так как нередко вся накопившаяся в организме медь скапливается не в крови, а глубоко в тканях, а в составе крови ее количество, напротив, существенно ниже нормы. У больных, страдающих печеночной формой синдрома Вильсона-Коновалова, нередко выделяются так называемые печеночные ферменты, если к тому моменту уже наблюдается нарушение в работе почек. Симптомы синдрома Вильсона-Коновалова проявляются и зрительными нарушениями появление роговичных колец, наличие которых может выявить лишь офтальмолог, свидетельствует о переизбытке меди в организме.
Причины болезни Вильсона-Коновалова у взрослых
Ключевой процесс при этой патологии – наследование дефектного гена от родителей. Он располагается в 13-ой хромосоме и регулирует обмен меди.
В среднем, организм взрослых людей содержит приблизительно 50 — 70 мг меди и в сутки ему нужно не более 2 мг элемента, который поступает с пищей.
Подавляющий объем микроэлемента (95%) переносится в тесной связке с белком плазмы – церулоплазмином. Его постоянно образует печень, и только около 5% меди переносится вместе с альбумином.
Медь нужна для участия в метаболических процессах, в том числе – окислительных. Если развивается болезнь Вильсона, выведение ее нарушается, повышается концентрация в плазме, оттуда она разносится в ткани. Основное накопление меди происходит в мозге, в области радужки, внутри печени, а также в почках. Избыток микроэлемента оказывает токсический эффект.
Введение
Болезнь Вильсона–Коновалова (БВК), или гепатолентикулярная дегенерация, – моногенное наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу, в основе которого лежит нарушение обмена меди, приводящее к избыточному ее накоплению в печени, головном мозге, почках и роговице, реже в других органах, при сниженной экскреции меди с желчью [1]. Заболевание имеет прогрессирующий характер и сопровождается снижением качества и продолжительности жизни. Впервые БВК описана К. Wilson в 1912 г. и была обозначена как заболевание, имеющее безусловный фатальный исход. За истекшие 100 лет раскрыты патогенетические механизмы заболевания, разработаны методы лечения, позволяющие на десятилетия продлить жизнь пациентам с БВК.
БВК относится к редким заболеваниям. Распространенность ее, по данным Orphanet, составляет 1–9 случаев на 100 тыс. населения (в среднем 1 на 25 тыс.), ежегодная частота выявления новых случаев – от 1 на 30 тыс. до 1 на 100 тыс. населения. Носителем дефектного гетерозиготного гена, по ориентировочным оценкам, является каждый 90–100-й (1%) человек [2]. Клиническая манифестация заболевания, как правило, происходит в раннем возрасте. В отдельных случаях дебют БВК наблюдается в более позднем возрасте – после 50 лет.
Этиология и патогенез
Причиной возникновения БВК являются мутации гена ATP7B, который кодирует медь-транспортирующую АТФазу Р-типа [3]. Ген расположен на хромосоме 13 в регионе 13q14.3. Известно более 700 различных мутаций ATP7B [4]. АТФаза 7А и АТФаза 7В – это ферменты, обеспечивающие транспорт меди в организме. АТФаза 7А обнаружена в энтероцитах и сосудистом сплетении головного мозга, она участвует в процессах всасывания меди в кишечнике и проникновении ее в головной мозг. АТФазы 7В представлена в гепатоцитах и капиллярах мозга [5], она осуществляет транспорт ионов меди из клеток и участвует в образовании из апо-церулоплазмина функционально активного церулоплазмина, который затем выделяется в кровь [6]. АТФаза 7В обеспечивает выведение меди из организма. Дефицит этого фермента нарушает выведение меди из головного мозга в кровь, из крови в желчь и далее с калом из организма, что приводит к накоплению меди в печени, селезенке, почках, головном мозге, роговице, хрусталике глаза и других органах. Накопление меди в печени вызывает некроз гепатоцитов, воспаление, фиброз, пролиферацию желчных протоков и цирроз; в головном мозге – некроз нейронов с образованием полостей (кист) [7]. Разрушение гепатоцитов влечет за собой значительный выброс меди в кровь, что может приводить к повышению ее концентрации в плазме крови, медь-индуцированному гемолизу, фульминантной печеночной недостаточности [8].
Классификация
В России приоритетной является классификация, предложенная Н.В. Коноваловым [9], согласно которой выделяют 5 форм БВК, из которых основными являются абдоминальная и церебральная. Абдоминальная форма может проявляться самостоятельным многовариабельным спектром симптомов поражения печени. Вариантами церебральной формы являются ригидно-аритмо-гиперкинетическая, дрожательно-ригидная, дрожательная и экстрапирамиднокорковая.
Клиническая картина
Течение БВК можно разделить на две стадии: латентную и стадию клинических проявлений. При латентной стадии клиническая симптоматика отсутствует, признаки заболевания и накопления меди в организме выявляются только при лабораторном обследовании. У некоторых пациентов БВК манифестирует гемолитической анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией, нефропатией по типу тубулярного нефрита [9, 10]. При эффективном лечении дополнительно выделяют стадию отрицательного баланса меди. В курабельных случаях наблюдается регресс клинических и лабораторных проявлений заболевания [11, 12].
У детей с дефектным геном АТФазы 7В медь первоначально начинает накапливаться в печени сразу после рождения. Именно поэтому у детей БВК обычно манифестирует одним из вариантов поражения печени (абдоминальная форма), которое клинически проявляется в возрасте старше 4–5 лет, хотя практически с рождения у них регистрируется умеренно повышенный уровень трансаминаз [13]. Затем после «насыщения» печени медью, что в части случаев происходит бессимптомно, она перераспределяется системно, накапливаясь прежде всего в ЦНС, что ведет к развитию нейропсихической симптоматики, которая чаще всего развивается после 20–30 лет [14]. В роговице накопление меди происходит после «насыщения» ею печени и почти одновременно с появлением нейропсихических изменений. У части больных развивается медная «подсолнечная» катаракта [15].
У пациентов с БВК может встречаться любое поражение печени, причем «печеночные» проявления могут опережать развитие неврологических симптомов. Выраженность поражения печени может варьироваться от бессимптомного течения до фульминатной печеночной недостаточности и декомпенсированного цирроза [16, 17].
Для БВК характерно разнообразие неврологических, поведенческих и психиатрических симптомов различной степени выраженности – от незначительных до стремительно нарастающих и приводящих за короткое время к полной инвалидизации. Неврологические проявления БВК обычно выявляются в возрасте 10–35 лет, однако известны случаи манифестации в более позднем возрасте. Клиника включает дистонии, атаксии, тремор, ранний паркинсонизм с гипокинезией. Наиболее частыми являются такие симптомы, как дизартрия, саливация, нарушение мелкой моторики и ходьбы, тремор [18].
Нарушения поведения и психики не только типичны для БВК, но и в ряде случаев могут предшествовать «печеночным» и неврологическим симптомам. У детей снижается успеваемость в школе, отмечаются отставание психического развития, изменения личности, лабильное настроение, неадекватное поведение, маниакально-депрессивные проявления. Начальные симптомы часто ошибочно оцениваются как поведенческие проблемы, связанные с пубертатным периодом. Развернутые психозы с психопродуктивной симптоматикой не типичны для БВК [18, 19].
Известно, что у 15% пациентов начальным признаком БВК может быть Кумбс-негативная гемолитическая анемия. Эпизоды гемолиза бывают как острыми, так и хроническими, могут носить повторяющийся характер. Тяжелый гемолиз обычно связан с серьезным поражением печени. Массивный распад гепатоцитов приводит к высвобождению большого количества депонированной меди, которая усиливает гемолиз [20].
С БВК ассоциированы различные нарушения функции почек. В результате токсического действия меди развивается дисфункция проксимальных и/или дистальных канальцев. Снижается величина клубочковой фильтрации. Дистальный тубулярный ацидоз является фактором, предрасполагающим к развитию нефролитиаза [21].
Симптомы поражения других органов и систем для БВК нехарактерны, но в ряде случаев могут встречаться аритмии и кардиомиопатии [22], панкреатит и внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы [23], холелитиаз, медь-индуцированный рабдомиолиз, остеопороз и остеомаляция, артрит и артралгия, аменорея, самопроизвольный аборт [11, 24].
Диагностика
О диагнозе БВК всегда необходимо думать в тех случаях, когда у молодого пациента имеет место сочетание признаков поражения печени и нервной системы, гемолитической анемии, выявляются кольца Кайзера–Флейшера на радужной оболочке глаза, присутствует соответствующий семейный анамнез [11, 25]. Следует помнить, что на ранней стадии БВК и при неактивном циррозе печени печеночные пробы могут быть в норме или минимально измененными, а признаки поражения ЦНС и кольца Кайзера–Флейшера отсутствуют у 50% таких больных [14]. В литературе встречаются описания сочетания БВК с другими заболеваниями печени, например с хроническим гепатитом С [26].
У больных абдоминальной формой БВК могут наблюдаться гиперпротеинемия, гипергаммаглобулинемия, повышенный уровень IgG, определяются различные аутоантитела, что может ввести в заблуждение по поводу наличия аутоиммунного гепатита. Характерно, что на фоне медь-элиминирующей терапии отмечается полная нормализация уровней IgG и аутоантител. Очевидно, что у всех больных аутоиммунным гепатитом, не отвечающих на иммуносупрессивную терапию, следует исключить БВК [8, 27].
Наиболее известным клиническим симптомом БВК являются кольца Кайзера–Флейшера на радужной оболочке глаза [11, 25, 28]. Основными лабораторными тестами, применяемыми для диагностики заболевания, являются показатели обмена меди [29].
Церулоплазмин – белок, синтезирующийся в печени, представляет собой реагент острой фазы БВК. Снижение уровня церулоплазмина не является основным диагностическим критерием заболевания. Его субнормальные величины имеют низкую прогностическую значимость, однако концентрация ЦПН менее 200 мг/л считается необходимым критерием для рассмотрения диагноза БВК.
Нормальный или повышенный сывороточный уровень меди при сниженном значении церулоплазмина свидетельствует об увеличении содержания меди, не связанной в крови с этим белком, что используют в качестве диагностического теста при БВК. У большинства нелеченых больных уровень меди превышает 50 мкг/дл (в норме – 5–12 мкг/дл). Данный показатель может быть резко повышен в условиях печеночной недостаточности любой этиологии.
Суточная экскреция меди с мочой более 100 мкг (норма ≤40–50 мкг/сут) у пациентов с наличием симптоматики БВК расценивается как положительный диагностический тест.
Количественное содержание меди в ткани печени – наиболее информативный диагностический тест. Его значение выше 250 мкг/г сухого веса органа (норма – 15–55 мкг/г) является лучшим подтверждением наличия БВК. Однако указанный тест редко используется в клинической практике.
Для выявления характерных структурных изменений в ЦНС целесообразно использовать магнитно-резонансную или компьютерную томографию головного мозга [30]. Полезной может быть комплексная ДНК-диагностика в семьях пациентов, включающая поиск наиболее распространенных мутаций [31].
Лечение
Основным методом лечения БВК является применение медь-элиминирующих препаратов (хелатная терапия) и соблюдение строгой диеты со сниженным количеством меди в рационе. В настоящее время при БВК используются следующие комплексообразующие препараты: D-пеницилламин, триентин, тетратиомолибдат и димеркапрол (Унитиол) [11, 32, 33]. При прогрессировании печеночной недостаточности рекомендуется проведение трансплантации печени [11].
Из таблетированных лекарственных средств, применяемых в настоящее время в России для лечения БВК, зарегистрированы препараты D-пеницилламина (в частности, Купренил). Механизм действия D-пеницилламина связан с образованием хелатных комплексов с медью и элиминацией их с мочой, индукцией синтеза металлотионеина и переводом внутриклеточной меди в нетоксичное состояние, увеличением внутриклеточного уровня глютатиона, уменьшением воспаления и снижением активности фиброгенеза. Лечебная доза препарата составляет 1–1,5 г/сут (до 4,0 г/сут) за 30 минут до еды в 3–4 приема, поддерживающая доза – 0,75–1,0 г/сут также в 3–4 приема. Самостоятельная отмена больным D-пеницилламина на фоне улучшения состояния может приводить к развитию фульминантного гепатита.
Механизм действия триентина (триэтилентетрамина дигидрохлорид) состоит в образовании хелатных комплексов с медью и элиминации их с мочой, а также снижении всасывания меди в кишечнике. Доза триентина составляет 1–2 г/сут в 3 приема натощак.
Точка приложения препаратов цинка (оксид, сульфат, ацетат) отличается от таковой D-пеницилламина и триентина. Цинк связывает медь в кишечнике, в результате чего последняя не абсорбируется и выводится из организма с калом. Терапия цинком может способствовать отрицательному балансу меди и снижать ее накопление в организме [32–34]. Механизм действия препаратов цинка при БВК обусловлен индукцией синтеза металлотионеина (медь-связывающий белок, богатый цистеином, – эндогенный хелатор металлов) в клетках эпителия тонкой кишки, а также в гепатоцитах, и переводом меди в нетоксичное состояние. Доза составляет 150 мг/сут в 3 приема. Критериями эффективности лечения являются: улучшение общего состояния, уменьшение выраженности висцеральной и неврологической симптоматики (ослабление гиперкинезов и экстрапирамидных симптомов, снижение мышечного тонуса, улучшение координации движений, артикуляции, почерка, уменьшение тяжести в правом подреберье), уменьшение уровня свободной меди в крови, нормализация других лабораторных показателей [11, 32, 33].
Клиническое наблюдение
Больной Б. 51 года поступил в отделение хронических заболеваний печени ГБУЗ МКНЦ ДЗМ с явлениями заторможенности и спутанности сознания. При осмотре – отеки ног, увеличение живота, шаткость походки, послабление стула.
Из анамнеза: пациент родился в Москве, образование высшее, военнослужащий, женат, имеет двух дочерей. Наследственность не отягощена. Заболел остро около 30 лет назад (в возрасте 21 года), когда после участия в ликвидации последствий аварии на ЧАЭС отметил появление выраженной слабости, гиперпигментацию кожи, отеки, асцит, развитие неврологической симптоматики в виде афазии и адинамии. При обследовании было обнаружено варикозное расширение вен пищевода, что позволило сформулировать диагноз цирроза печени. После выявления сниженного уровня церулоплазмина и колец Кайзера–Флейшера больному был поставлен диагноз «болезнь Вильсона–Коновалова, абдоминальная форма, стадия цирроза печени». Начата терапия Купренилом с положительным эффектом (регресс неврологической симптоматики, асцита).
В дальнейшем пациент чувствовал себя вполне удовлетворительно, вел активный образ жизни. С 2007 г. (через 15 лет с момента манифестации заболевания) стал «забывать» принимать Купренил (перерывы в приеме до нескольких дней). К врачам не обращался, что объяснял большой загруженностью на работе.
С конца февраля 2021 г. пациент стал отмечать появление отеков ног, сонливость и общую слабость, приступов нарушения сознания по типу печеночной энцефалопатии, развился психотический эпизод (не помнил произошедшие события, не узнавал жену, был агрессивным). Направлен на стационарное лечение в ГБУЗ МКНЦ ДЗМ для коррекции терапии.
При поступлении состояние средней степени тяжести. Астенического телосложения, нормального питания, вес – 73 кг, рост – 182 см, индекс массы тела – 22,0 кг/м2. Сознание сохранено, заторможен. Тест связи чисел – более 120 секунд. Речь скандированная.
В кистях рук хореоатетоидные движения. Кожа и склеры субиктеричны. Множественные сосудистые звездочки на коже. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Выраженные отеки голеней и стоп. Мышечная система – без особенностей. При аускультации – дыхание везикулярное, хрипов нет, частота дыхательных движений – 14 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, частота сердечных сокращений – 80 в минуту, артериальное давление – 120/80 мм рт.ст. Слизистая оболочка полости рта розовая, чистая. Язык влажный, чистый. Живот увеличен в размере за счет метеоризма и асцита. Печень выступает на 2 см из-под правого края реберной дуги, плотная, безболезненная. Селезенку пальпировать не удалось из-за увеличенного живота. Диурез отрицательный.
Осмотр окулиста: кольца Кайзера–Флейшнера не обнаружены.
В клиническом анализе крови: признаки анемии (уровень гемоглобина – 11,6 г/л, количество эритроцитов – 3,7×1012/л), протромбин – 85,5%.
В биохимическом анализе крови: незначительный цитолиз (АСТ и АЛТ менее 1,5 нормальных значений), выраженная гипоальбуминемия (25,4 г/л). Уровень церулоплазмина в сыворотке крови снижен до 11,6 мг/дл, уровень меди – до 22,4 мкг/дл (норма до 150 мкг/л). Суточная экскреция меди с мочой – 172,4 мкг/л и 310,8 мкг/сут (норма – менее 40–50 мкг/сут).
По данным ультразвукового исследования, выявлены признаки портальной гипертензии. При проведении эзофагогастродуоденоскопии обнаружено варикозное расширение вен пищевода 2-й степени (по Soehendra).
Лечение Купренилом было возобновлено в суточной дозе 1500 мг (6 таблеток) под контролем суточной экскреции меди с мочой в сочетании с Цинктералом (цинка сульфат) по 620 мг в сутки. Также проводилась терапия альбумином, диуретиками – спиронолактоном в сочетании с фуросемидом (под контролем веса и диуреза), L-аспартат-L-орнитином (внутривенно по 20 мл/сут, в дальнейшем – в виде гранулята по 6 г/сут), ингибиторами протонной помпы.
На фоне проводимого лечения самочувствие пациента улучшилось: приступы нарушения сознания не повторялись, стала менее выраженной заторможенность (тест связи чисел – 48 секунд), регрессировал отечный синдром (отеки ног купированы, значительно уменьшился асцит), по данным лабораторного обследования – купирование явлений холестаза, нормализация показателей альбумина. Больной был выписан в удовлетворительном состоянии. Особенностью данного случая является эффективное применение L-аспартат-L-орнитина, который в сочетании с хелатирующей терапией воздействует на явления энцефалопатии.
Таким образом, приведенное клиническое наблюдение иллюстрирует один из клинических вариантов БВК, характеризующийся латентным течением (до 20 лет), декомпенсацией цирроза печени и появлением выраженной неврологической симптоматики на фоне снижения приверженности лечению.
Симптомы болезни Вильсона-Коновалова у взрослых
Возможные проявления очень разнообразны. Чаще всего страдает печень (около 40 — 50% случаев), а в остальных случаях это могут отмечаться неврологические поражения и проблемы психики. При поражении нервной системы и зрения появляется типичный симптом – проявление кольца Кайзера-Флейшера (возникает за счет отложения меди в радужке со специфическим ее бурым окрашиванием).
При брюшной форме болезни симптомы обычно проявляются ближе к 40 годам. Среди ключевых признаков:
- цирроз печени;
- хронический или фульминантный (молниеносный) гепатит.
В детском возрасте чаще возникает ригидно-аритмогиперкинетический вариант болезни. Он начинается с ригидности (уплотнения, плохой податливости) мышц, нарушений мимики, расстройств речи, проблем с выполнением движений, требующих мелкой моторики, некоторое снижение интеллекта. Болезнь протекает прогрессирующе, с периодами обострения и ремиссии.
Вариант дрожательной болезни Вильсона обычно возникает в возрастном промежутке от 10 лет до 30 — 35 лет. Могут возникать такие проявления как дрожание, замедление движений, заторможенность речи, приступы эпилепсии, проблемы психики.
Самая редкая форма болезни – это экстрапирамидно-корковые расстройства. Он похожи на все формы, дополнительно будут судорожные приступы, выраженные проблемы интеллекта, расстройства движений.
Читайте также
Эссенциальный тремор
Это заболевание, сопровождающееся постоянным дрожанием различных частей тела (шея, голова, язык, голосовые связки, подбородок), но чаще всего кистей рук. Как правило, прослеживается наследственный генетический…
Подробнее
Тики
Тики у детей: пpичины вoзникнoвeния, cимптoмaтикa, cпocoбы лeчeния. Тик – внезапное, отрывистое, повторяющееся движение, в которое вовлекаются отдельные группы мышц или части тела. Также это могут быть…
Подробнее
Паркинсонизм, болезнь Паркинсона
Что такое Болезнь Паркинсона? Болезнь Паркинсона – хроническое прогрессирующее заболевание головного мозга, преимущественно связанное с дегенерацией дофаминергических нейронов черной субстанции с накоплением…
Подробнее
Хорея Гентингтона
Существует множество нейродегенеративных заболеваний, в рамках которых встречается симптоматика, схожая с болезнью Паркинсона. Поэтому от врача требуется особое внимание при опросе пациента , а также при…
Подробнее
Паркинсонизм
Паркинсонизм – это известный неврологический синдром, проявляющийся в виде нарушения произвольных движений.Для данного синдрома характерны скованность мышц, тремор конечностей, а также замедленность движений.…
Подробнее
Диагностика
Если речь идет о проявлении глазных симптомов, врач предварительно осматривает состояние глаз щелевой лампой для того, чтобы подтвердить наличие кольца Кайзера-Флейшера.
Показано назначение биохимических тестов крови и мочи, которые покажут повышенное содержание меди в моче и сниженную концентрацию церулоплазмина в плазме крови.
КТ или МРТ покажут атрофические процессы в области мозга и мозжечка, повреждение базальных ядер.
Дополнительно проводится консультация генетика и ряд генетических тестов, выявляющих дефектные гены.
Современные методы лечения
Основной метод лечения при этой болезни – назначение тиоловых препаратов, особенно – унитиола либо D-пеницилламина, купренила. Препараты принимают длительно, врач подбирает наиболее оптимальную дозу, которая позволит избежать побочных эффектов.
Дополнительно врач может применять препараты из группы нейролептиков, при ригидности мышц – леводопу или карбидопу.
При тяжелом течении показана трансплантация печени, иммунсупрессивная терапия. Возможно применение биогемоперфузии с изолятом живых клеточных элементов селезенки с печенью.
Дополнительно необходимо соблюдение диеты с исключением продуктов, содержащих большое количество меди.
Профилактика болезни Вильсона-Коновалова у взрослых в домашних условиях
– Для профилактики патологии, – говорит врач-невролог Валентина Кузьмина, – необходимо придерживаться диеты №5, а также ограничить потребление меди до 1 г в сутки – исключить орехи, сухофрукты, шоколад, раков, печенье, цельную пшеницу. Также рекомендован прием препаратов группы витамина В6, унитиола, триентина.
