Деменция с тельцами Леви (ДТЛ) – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, чаще всего начинающееся в пожилом возрасте и проявляющееся нарастающим когнитивным снижением, симптомами паркинсонизма, психотическими нарушениями и вегетативной дисфункцией. Подлинная научная история ДТЛ начинается с конца 70-х годов прошлого ве-ка. Она связана с именем японского исследователя K. Kosaka, описавшего нескольких пациентов с деменцией, у которых при аутопсии в коре больших полушарий были обнаружены тельца Леви. В связи с ДТЛ нельзя не вспомнить и о самом F. Lewy – знаменитом немецком патоморфологе, который в 30-х годах прошлого столетия, спасаясь от нацистов, переехал в США. Главное открытие своей жизни он сделал в 1912 г. в 27-летнем возрасте, работая в Бреслау (Вроцлаве), описав эозинофильные включения в нейронах головного мозга у пациентов с болезнью Паркин-сона. F. Lewy обнаружил внутриклеточные включения в моторном ядре блуждающего нерва и ядре Мейнерта, но не в черной субстанции, с поражением которой в настоящее время связывают развитие основных двигательных нарушений. Эту задачу выполнил другой молодой ученый – наш соотечественник К.Н. Третьяков, который в 1917 г., находясь на стажировке в парижской клинике Сальпетриер, описал аналогичные включения в клетках черной субстанции и предложил называть их «тельца Леви».
Этиология
Как и при БА3, большинство случаев ДТЛ носит спорадический характер, тем не менее, складывается впечатление, что семейные случаи при ДТЛ встречаются чаще, чем при БА или сосудистой деменции. Примерно у половины пациентов с ДТЛ выявляются один или несколько родственников первой степени родства, страдавших деменцией или паркинсонизмом. В семейных случаях ДТЛ наблюдается клинический полиморфизм, затрудняющий медико-генетический анализ. Лишь в сравнительно небольшой части семейных случаев ДТЛ выявлены генетические мутации: трипликация гена – синуклеина на хромосоме 4, мутации в гене LRRK2 на хромосоме 12, изменения гена на коротком плече хромосомы 2 (2q35-36), функциональное предназначение которых остается неясным.
Астроциты — возможное лекарство?
В последнее время было опубликовано несколько научных работ по превращению различных клеток в дофаминергические нейроны. В основном, исследователи останавливали свой выбор на астроцитах — клетках, поддерживающих жизнедеятельность нейронов. Свое название они получили за характерную звездчатую форму (рис. 2). В обязанности этих клеток входит обеспечение метаболических потребностей нейронов, участие в своевременном высвобождении нейротрансмиттеров из нервных окончаний, запас питательных веществ и регуляция активности нейронов.
Рисунок 2. Вспомогательные клетки нервной системы — астроциты. В норме они обеспечивают жизнедеятельность нейронов, но воздействуя на молекулярные процессы, протекающие в астроцитах, можно добиться их «превращения» в нейроны любого типа.
Human Astrocytes
Но больше всего ученых интересует их репаративная функция. В 2014 году группа ученых из Лундского университета и Каролинского института обнаружила, что при повреждении нервной ткани после инсульта астроциты способны замещать погибшие нейроны [12]. При этом у них «выключается» сигнальный путь Notch1, имеющий ключевое значение в процессах пролиферации и дифференцировки клеток. В здоровом головном мозге этот путь активен и блокирует превращение астроцитов в нейроны. Однако после инсульта этот механизм подавляется, и астроциты могут начать трансформироваться в нейроны.
Идея для исследования, проведенного группой из Калифорнийского университета, не нова. Еще в 2021 году группа шведских ученых с помощью вирусных векторов превратила человеческие астроциты в нейроны in vitro. После этого трансформировали и мышиные астроциты, но уже in vivo. Для репрограммирования они использовали три транскрипционных фактора (NEUROD1, ASCL1 и LMX1A) и микроРНК miR218 [13]. Трансформация астроцитов in vitro была улучшена с помощью молекул, способных провоцировать перестройку хроматина и активировать несколько сигнальных путей.
Однако в исследовании 2021 года предлагается куда более простой метод перепрограммирования астроцитов: достаточно просто заблокировать производство одного-единственного белка.
Нейроморфология
Макроскопически у большинства больных ДТЛ, как и при множестве других нейродегенера-тивных заболеваний, выявляется диффузная атрофия мозга с расширением корковых борозд и боковых желудочков, хотя в среднем она менее выражена, чем при БА .
Развитие деменции при ДТЛ ассоциируется с дегенеративным процессом в новой и лимбической коре, прежде всего в передней поясной, парагиппокампальной извилинах, лобной и теменной областях коры. Как показывают современные методы функциональной нейровизуализации, уже на раннем этапе возникает снижение функции затылочной коры, что может служить одним из дифференциально-диагностических признаков, отличающих ДТЛ от БА. При этом атрофия и микроскопические признаки дегенерации, включая тельца Леви, в затылочной коре оказываются весьма умеренно выраженными. Таким образом, дисфункция затылочной коры, которая может ассоциироваться с ранним развитием зрительно-пространственных нарушений, по-видимому, связана с нарушением нейрохимических процессов (например, холинергической денервации). Развитие паркинсонизма, наблюдаемое у большинства больных ДТЛ, связано с вовлечением в дегенеративный процесс черной субстанции и полосатого тела, расстройства сна – с поражением стволовых структур. Развитие вегетативной дисфункции объясняется как поражением стволовых ядер, так и вовлечением периферических вегетативных структур, что уже на раннем этапе заболевания ведет к вегетативной денервации сердца.
1.Общие сведения
Термин «деменция» употребляется как в неврологии, так и в психиатрии, причем психиатрического смысла в нем, строго говоря, больше: полный дословный перевод означает нечто вроде «лишение разума», «обезумливание» (а не «безумие», как чаще всего переводят). Имеется в виду состояние или процесс, – в зависимости от контекста, – распада когнитивных функций (память, внимание, распознавание и пр.), деградации речи по составу и структурной организации, прогрессирующего снижения способности к абстрагированию и построению логических выводов. Однако в неврологии, наряду с этим общим значением, под деменциями понимают также нозологическую рубрику четко определенных нейродегенеративных заболеваний. Суть таких болезней, чем бы они ни вызывались, заключается в постепенном упрощении, примитивизации, утрате объема и функциональной состоятельности и, в конечном счете, в отмирании мозговых нейронных тканей на клеточном уровне, – что и подразумевается родственными понятиями «дистрофия, дегенерация, атрофия» с приставкой «нейро-».
Наиболее известным нейродегенеративным заболеванием (по крайней мере, оно чаще других упоминается неспециалистами, причем как собирательное название всех возрастных деменций вообще) можно считать болезнь Альцгеймера. Вторая или, согласно другим источникам, третья по частоте встречаемости органическая нейродистрофия носит название «деменция с тельцами Леви» (ДТЛ, DLB). Этиопатогенетически и симптоматически она действительно связана и с болезнью Альцгеймера, и с другой часто упоминаемой нейродегенерацией – болезнью Паркинсона. Однако деменция с тельцами Леви потому и выделена в конце ХХ века в отдельный диагноз, что имеет не только сходство, но и ряд отличительных особенностей в клинике, течении, патоморфологии и прогнозе.
Обязательно для ознакомления! Помощь в лечении и госпитализации!
Клиника
Спектр клинических проявлений ДТЛ весьма широк и включает когнитивные, психотические, двигательные нарушения, вегетативную дисфункцию, нарушения сна и бодрствования. Когнитивное снижение – облигатное проявление ДТЛ. Большинство случаев ДТЛ характеризуется своеобразным нейропсихологическим профилем, в котором переплетаются расстройства подкоркового и коркового характера. На ранней стадии доминируют расстройства нейродинамического и регуляторного типа, ведущими из которых являются нарушения внимания, причем страдают как концентрация, так и устойчивость внимания. Для ДТЛ характерно также раннее и быстрое развитие зрительно-пространственных нарушений, являющихся одной из основных «визитных карточек» заболевания.
Поначалу затруднения в выполнении тестов объясняют нарушением внимания, планирования и выполнения сложных конструктивных задач и лишь частично гнозиса. Но по мере прогрессирования заболевания довольно быстро присоединяются нарушения, связанные с дисфункцией зрительных ассоциативных путей. Со временем появляются ошибки зрительного распознавания предметов, знакомых, наконец, близких родственников. Более того, страдает идентификация и самого себя – видя свое отражение в зеркале пациент (обычно на развернутых стадиях ДТЛ) принимает его за другого человека (симптом зеркала). Нарушение регуляторных (лобных) и зрительно-пространственных функций служит одной из основных предпосылок для раннего появления зрительных галлюцинаций. Память при этом остается более сохранной и характеризуется дефектом не запоминания, консолидации и хранения, а, скорее, нарушением поиска и воспроизведения следов, что связано с дисфункцией лобных отделов и относительной интактностью медиальных отделов височных долей. Нередко родственники с удивлением слышат от больного в минуты просветления рассказ о событиях прошлой жизни с такими деталями, о которых сами давно позабыли.
Другой характерной особенностью психического статуса служат флюктуации, характеризующиеся преходящими эпизодами снижения внимания и активности с аспонтанностью, ареактивностью, а иногда и спутанностью сознания. Подобные эпизоды ухудшений могут длиться от нескольких минут до нескольких часов и зачастую ошибочно расцениваются как проявления сосудисто-мозговой недостаточности или как эпилептический феномен. Флюктуации психического статуса встречаются и при других формах деменции – сосудистой деменции или БА, но только при ДТЛ они возникают уже на раннем этапе заболевания. При ДТЛ часто возникают и более долговременные флюктуации, характеризующиеся наличием «плохих» и «хороших» дней (флюктуации «второго порядка») или многодневными эпизодами декомпенсации основных проявлений заболевания (флюктуации «третьего порядка»). Эпизоды декомпенсации часто бывают следствием неадекватной терапии, дегидратации, интеркуррентных заболеваний, перегревания, но иногда возникают и спонтанно. В тяжелых случаях они могут закончиться летальным исходом, в более легких – восстановлением прежнего функционального состояния. Но чаще всего восстановление бывает частичным, что переводит пациента «на ступеньку выше» в прогрессирующем течении заболевания.
Психотические нарушения – еще одна типичная, диагностически важная черта ДТЛ, которая нередко оказывает драматическое влияние на последующее течение заболевания. Иногда зрительные галлюцинации, считающиеся наиболее характерным вариантом психотических нарушений при ДТЛ, появляются уже в продромальной фазе заболевания, когда собственно еще нет нарушения повседневной активности, позволяющей диагностировать деменцию. Спектр психотических нарушений при ДТЛ включает, наряду со зрительными галлюцинациями, так называемые экстракампинные феномены (ощущения присутствия постороннего или прохождения кого-либо мимо), галлюцинации иных модальностей (слуховые, тактильные, соматические), иллюзии, бредовые синдромы (часто связанные по содержанию с галлюцинациями), синдромы нарушения идентификации (например, синдром Капгра), делирий.
Спектр психопатологических расстройств следует дополнить тревогой и депрессией, часто появляющихся уже на продромальной стадии заболевания, но сохраняющихся и на более поздних стадиях, а также такими состояниями как апатия, возбуждение, расторможенность, которые, как правило, появляются на более поздней стадии заболевания, существенно затрудняя уход за больными.
Двигательные нарушения при ДТЛ характеризуются симптомами паркинсонизма. На ранних стадиях экстрапирамидная патология встречается только у 50% больных и зачастую представлена сравнительно мягкими симптомами. Нередко это вводит в заблуждение врача-невролога, если он поверхностно осмотрел пациента и не обратил внимания на выраженные когнитивные и нейропсихологические расстройства. В результате он ошибочно диагностирует раннюю стадию БП и в соответствии с этим назначает агонисты дофамина, холинолитики и т.д., которые у этой категории больных могут провоцировать психотические нарушения. Далее больной переводится в психиатрическое учреждение, где ему по поводу психоза назначают нейролептики, применение которых даже в минимальных дозах у пациентов с ДТЛ способно привести к резкому ухудшению состояния по типу акинетического криза, заканчивающегося, как минимум, у трети больных летальным исходом.
По мере прогрессирования заболевания частота выявления экстрапирамидных симптомов увеличивается до 80%. Паркинсонизм при ДТЛ характеризуется более частым левосторонним дебютом, ранним развитием аксиальных нарушений (гипомимия, постуральная неустойчивость с частыми падениями, раннее нарушение ходьбы с застываниями, туловищная брадикинезия, камптокормия, дисфония или дизартрия). Нарушения сна и бодрствования могут проявляться у больных ДТЛ задолго до появления других симптомов заболевания. Это, в первую очередь, относится к расстройству поведения («психомоторному возбуждению) в фазе сна с быстрыми движениями глаз. Такие нарушения могут предшествовать другим проявлениям болезни за несколько десятков лет. Еще один нередкий симптом – дневная сонливость.
Раннее развитие вегетативной дисфункции – еще одно из наиболее характерных проявлений ДТЛ, связанное с поражением стволовых вегетативных структур, боковых рогов спинного мозга, периферической вегетативной системы. Наиболее частые вегетативные проявления – нейрокардиоваскулярная нестабильность с ортостатической гипотензией и склонностью к обморокам, нейрогенные нарушения мочеиспускания (учащенное императивное мочеиспускание, никтурия, в последующем частичная задержка или недержание мочи), дисфункция желудочно-кишечного тракта (гастропарез, запоры или диарея).
Симптоматические проявления
На начальной стадии заболевание практически не проявляет себя. Оно может бессимптомно протекать в течение 5 лет. Среди основного списка признаков ДТЛ выделяют:
- психическое отсутствие необходимых адаптационных механизмов для того, чтобы адаптироваться к условиям, продиктованным извне;
- неустойчивость во время ходьбы;
- нестабильное психологическое состояние;
- нарушение речи;
- скованность, заторможенность движений;
- галлюцинации;
- оцепенелость мышц;
- чувствительность к нейролиптикам;
- расстройство рассуждений, суждений;
- потливость;
- параноидальность;
- тремор конечностей.
Если наблюдается хотя бы один из перечисленных симптомов, необходимо срочно проконсультироваться у врача. Своевременное выявление патологии и ее терапия имеют более благоприятный прогноз.
Диагностика
На сегодняшний день диагностика основывается на анализе всего комплекса клинических признаков и результатов нейропсихологического тестирования при учете в ряде случаев результатов инструментальных методов исследования. В пользу ДТЛ, при наличии характерной клинической картины, свидетельствует отсутствие при КТ или МРТ выраженных сосудистых или иных изменений, лучше объясняющих клиническую картину.
При этом допускается умеренная или выраженная диффузная церебральная атрофия с немногочисленными лакунарными очагами и/или умеренным перивентрикулярным лейкоареозом. Выраженность церебральной атрофии и особенно атрофии гиппокампа при ДТЛ может быть существенно ниже, чем при БА, даже при сопоставимой тяжести деменции.
Конкурс «Био/Мол/Текст»-2020/2021
Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «Био/Мол/Текст»-2020/2021.
Генеральный партнер конкурса — ежегодная биотехнологическая конференция BiotechClub, организованная международной инновационной биотехнологической компанией BIOCAD.
Спонсор конкурса — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.
Спонсор конкурса — : крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»
Дисклеймер
Обычно «Биомолекула» не публикует статьи по одинаковым инфоповодам, но в этом году мы приняли две работы, базирующиеся на одной и той же публикации в Nature 2021 года. Статья, которую вы читаете, — обзорная, а вот и ее парная новостная [16].
Болезнь Паркинсона является вторым по распространенности нейродегенеративным расстройством. Она характеризуется отмиранием нейронов в черной субстанции мозга. Существующая терапия направлена на ограниченное сдерживание заболевания. Эффективного лекарства до сих пор не существует. Недавнее исследование может в корне изменить плачевную ситуацию. Хао Цянь из Калифорнийского университета в Сан-Диего (США) вместе с коллегами из Пекинского университета (Китай) продемонстрировал успешное превращение астроцитов в нейроны in situ на мышиной модели болезни Паркинсона. Однако начнем с общей характеристики этого заболевания.
Механизм трансформации астроцитов
В качестве мишени для репрограммирования астроцитов Цянь и коллеги выбрали РНК-связывающий белок PTB1 [14]. Этот белок синтезируется в астроцитах и ингибирует дифференцировку в нейроны. Снижение производства PTB1 вызывает продукцию его нейронного варианта nPTB1.
Сначала ученые провели трансформацию астроцитов in vitro. Астроциты выделили из среднего мозга и коры мыши и из коры человека. Исследователи использовали РНК-шпильку к гену Ptbp1, который кодирует белок PTB1. РНК-шпильки работают по принципу РНК-интерференции: они взаимодействуют с информационной РНК конкретного гена и вызывают ее деградацию, что приводит к неспособности клетки произвести белок. Уровень PTB1 в астроцитах упал, что привело к трансформации астроцитов в нейроны.
Затем исследователи перешли к экспериментам in vivo: они истощали запасы белка PTB1 в мозге мыши. Симптомы болезни Паркинсона у мышей были вызваны с помощью токсичного аналога дофамина, 6-OHDA, вызывающего гибель дофаминергических нейронов. Цянь и коллеги использовали трансгенных мышей, продуцирующих cre-рекомбиназу. Это позволяло нацелить вирусный вектор непосредственно на астроциты. Чтобы убедиться, что вирус достиг своей цели, в него встроили ген красного флуоресцентного белка. В составе вирусного вектора была маленькая РНК-шпилька (shPTB), которая блокировала ген Ptbp1. Такая стратегия также привела к преобразованию астроцитов в нейронные клетки и восстановлению двигательной активности (рис. 3).
Рисунок 3. Слева: астроциты мыши. Справа: нейроны, полученные в ходе репрограммирования астроцитов.
One-Time Treatment Generates New Neurons, Eliminates Parkinson’s Disease in Mice
