Нейробластома: симптомы у детей, причины, выживаемость, что такое нейробластома забрюшинного пространства

Общие сведения

Нейробластома представляет собой эмбриональную злокачественную опухоль, которая формируется из незрелых клеток (симпатогониев), являющихся предшественниками симпатической нервной системы. Характерна манифестация заболевания в детском возрасте, преимущественно у детей раннего возраста и на ее долю приходится около 80% в возрастной группе детей до 5 лет. Около 40% случаев нейробластом приходится на первый год жизни ребенка, а по мере взросления количество случаев снижается. На момент постановки диагноза средний возраст детей составляет 22 месяца. При этом соотношение мальчиков и девочек составляет 1,2:1.
Преобладание у детей опухолей симпатической НС обусловлено прежде всего особенностями ее развития, поскольку процесс формирования симпатических ганглиев во внутриутробном периоде не заканчивается, а их клеточное строение становится аналогичным взрослым лишь к 5-летнему возрастному периоду. Соответственно высокая напряженность/интенсивность роста и развития симпатической НС создаются условия для опухолевой пролиферации.

Нейробластома может выявляться в любой анатомической области по ходу симпатической нервной цепочки. Наиболее часто встречается нейробластома забрюшинного пространства (в 45% случаев), в области надпочечников (около 30% случаев), в средостении 10-15% и малом тазу — около 3%. Значительно реже развивается в легких, вилочковой железе, почке и еще реже в других анатомических областях, например эстезионейробластома (интраназальная нейробластома). При этом, на момент постановки диагноза около 50% случаев заболевания выявляются признаки метастазирования, преимущественно в регионарные/отдаленные лимфоузлы, кости, кожу, костный мозг, печень, реже в ЦНС и легкие. Метастазирование может осуществляться как гематогенным, так и лимфогенным путем.

Согласно гистологическим данным, выделяются, собственно, нейробластома и гистологически относительно доброкачественный вариант новообразования — ганглионейробластома, а также доброкачественный вариант опухоли — ганглионеврома. То есть, ганглионейробластома, как вариант новообразования занимает промежуточное положение между недифференцированной нейробластомой и дифференцированной ганглионевромой.

Биологические особенности нейробластомы

Для нейробластомы характерны ряд специфических биологических характеристик ее поведения, которые другим злокачественным опухолям не свойственны:

Способность опухоли к спонтанной регрессии. Хорошо известны примеры в клинической практике, когда у детей грудного возраста с выраженной клинической симптоматикой (нейробластома 4 стадии) происходила инволюция злокачественного процесса. В тоже время, у детей до года с первой стадией регрессии опухоли не наступает. И до настоящего времени какой-либо маркер, вызывающий перелом в течении от прогрессии к регрессии не определен.
Способность нейробластомы к дифференцировке («созреванию»). При культуральном исследовании установлено, что в процессе культивирования культура клеток из агрессивно растущей опухоли приобретала характеристики дифференцирующейся нервной ткани. И этот процесс способны индуцировать различные агенты (папаверин, некоторые цитостатики, ретиновая кислота) in vitro. Но в тоже время до сегодняшнего дня данных об индукции процесса дифференцировки in vivo нет.
Способность нейробластомы к агрессивному стремительному развитию и быстрому метастазированию. Принято считать, что ведущими факторами (маркерами) прогрессии, являются генетические нарушения (делеция 1 пары хромосомы).

В настоящее время нейробластома является наиболее частой и «проблемной» опухолью в онкологии детского возраста с непредсказуемым биологическим поведением, в большинстве — с неизвестными факторами риска, участвующими в этиопатогенезе, сложностью установления на ранних стадиях заболевания диагноза и отсутствием эффективного лечения при запущенных стадиях.

Лечение нейробластомы

Учитывая разнообразные сценарии развития исхода заболевания (от спонтанной регрессии до летального исхода от прогрессирования), в терапии нейробластомы предлагаются риск-адаптированные принципы. Стратификация пациентов проводится согласно факторам риска до начала лечения (как правило, это клинические и молекулярно-генетические данные) и на основании ответа опухоли во время лечения (response-adapted). При выделении групп риска перед началом лечения используются следующие прогностические критерии: стадия заболевания, возраст на момент диагностики, результаты молекулярно-генетических данных — амплификация MYCN и делеция короткого плеча 1р (рис. 8).

Рис. 8. Стратификация пациентов на группы риска согласно наличию факторов неблагоприятного прогноза

Неоадъювантная (предоперационая) полихимиотерапия

Необходимость проведения полихимиотерапии определяется стадией заболевания и наличием или отсутствием неблагоприятных клинических и биологических факторов (n-myc амплификация, делеции короткого плеча 1р).
Полихимиотерапия позволяет уменьшить размеры первичной опухоли, чтобы сделать хирургическое вмешательство более безопасным и радикальным.
Базовыми препаратами для лечения нейробластомы являются винкристин, циклофосфамид, антрациклины, ифосфамид, препараты платины, этопозид.

Особенности хирургического лечения

При локализованных стадиях заболевания лечение может ограничиться полным удалением опухоли.
При III-IV стадиях заболевания оперативный этап проводится после проведения предоперационной (неоадъювантной) полихимиотерапии, которая направлена на сокращение размеров опухоли с целью последующего радикального удаления образования.
В тех случаях, когда полное удаление опухоли невозможно, в послеоперационном периоде лечение дополняется лучевой терапией.

Адъювантная (постоперационная) полихимиотерапия

Лекарственное лечение необходимо начать через 5-7 дней после оперативного вмешательства. При отсутствии показаний для проведения 2-й линии полихимиотерапии в схемах лечения используются те же базовые препараты, как и при неоадъювантной терапии.

Лучевая терапия

Лучевая терапия используется для уничтожения любых опухолевых клеток, которые невозможно удалить хирургическим путем и/или которые не были разрушены посредством предыдущих терапий.
При нерадикальном характере операции с наличием активной остаточной опухоли проводится облучение остаточной опухолевой ткани, вовлеченных в процесс лимфатических узлов и зон связи опухоли с окружающими органами и тканями.
Облучение осуществляется ежедневно, начиная с 5-7-го дня после операции.
По показаниям проводится облучение метастатических очагов (с лечебной, иногда с противоболевой целью).

В случае наличия неблагоприятных прогностических факторов, в частности выявления в опухоли мутации MYCN онкогена, рекомендовано проведение высокодозной полихимиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Для больных с высоким риском развития рецидива (распространенные стадии заболевания с наличием неблагоприятных молекулярно-генетических маркеров) рекомендовано проведение «поддерживающей» дифференцирующей терапии 13-цис-ретиноевой кислотой и пассивной иммунотерапией антиGD2 моноклональными антителами.

Иммунотерапия

Иммунотерапия – новый метод лечения нейробластомы, который используется для уничтожения раковых клеток. Дисиалоганглиозид GD2 – молекула- антиген, экспрессируемая клетками нейробластомы, это делает ее идеальной мишенью для иммунотерапии антителами: антитело действует против этой молекулы. Клетки иммунной системы могут способствовать гибели клеток нейробластомы.

В НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова проводятся все этапы лечения, включая минимально-инвазивные операции (лапаро- и торакоскопические), тандемную трансплантацию и пассивную иммунотерапию.

Интенсифицируя терапию у детей с нейробластомой группы высокого риска (с включением тандемной высокодозной полихимиотерапии в консолидацию и пассивной иммунотерапии в постконсолидацию) удалось повысить результаты выживаемости на 20%.

Классификация

Существуют различные классификации нейробластомы, в основе которых размер/ распространенность опухоли, одна из которых в упрощенном виде представлена ниже:

Первая стадия — характеризуется наличием одиночного узла, не превышающего 5 см с отсутствием метастазов.
Вторая стадия — для нее характерно наличие одиночного узла, размер которого может варьировать в пределах 5-10 см, метастазы отсутствуют, лимфоузлы не поражены.
Третья стадия — размер узла не превышает 10 см, отмечается поражение лимфоузлов, метастазы в отдаленные органы отсутствуют или размер опухоли превышает 10 см без метастазов.
Четвертая (А) стадия — определяется опухоль любого размера, вовлеченность в процесс лимфоузлов и наличие отдаленных метастазов.
Четвертая (B) стадия – определяются множественные опухолевые узлы с синхронным ростом или крупное единичное новообразование, метастазы в прилегающие и отдаленные органы.

Разновидности и локализации новообразования

В зависимости от степени дифференциации нейробластомы делятся на:

Ганглионеврому — доброкачественную опухоль из ганглионарных клеток, считается зрелой формой нейробластомы. Существует вероятность созревания нейробластомы до ганглионевномы, которая не метастазирует.
Ганглионейробластому – промежуточная форма между двумя остальными. В различных ее отделах встречаются как доброкачественные, так и злокачественные клетки.
Не дифференцированная форма опухоли, самая злокачественная из всех. Состоит из клеток круглой формы с темно-пятнистыми ядрами. В опухоли могут быть обнаружены кальцификации и геморрагии.

Где возможно расположение опухоли?

Различают 4 основных формы опухоли , в зависимости от расположения:

Мелуллобластома – такая опухоль находится глубоко в мозжечке, часто не операбельна. Агрессивная, метастазы появляются быстро, что может привести к быстрой смерти пациента. Характеризуется симптомами нарушения координации уже на ранней стадии.
Ретинобластома – злокачественное новообразование сетчатки. Из симптомов часто проявляется нарушение зрения и слепота, метастазирует в головной мозг.
Нейрофибросаркома -нейробластома, которая расположена в области забрюшинного пространства, чаще всего дает метастазы в кости и лимфатические узлы.
Симпатобластома – может локализоваться в грудной полости и надпочечниках. При увеличении надпочечников может привести к параличу.

Причины

До настоящего времени причины нейробластомы неясны. Срыв процесса клеточной дифференцировки вероятно может происходить под воздействием эндогенных/экзогенных факторов, при этом экзогенные причины нейробластомы у детей, по-видимому, существенной роли не играют. В качестве ведущей причины развития нейробластомы считаются мутации, приобретенные под влиянием неблагоприятных факторов. Установлена корреляция между развитием нейробластомы и врожденными патологиями иммунитета/аномалиями развития. Наследственная природа нейробластомы по аутосомно-доминантному типу выявляется лишь в 1-2% случаев.

Для этих опухолей характерны: уникальные/специфические молекулярно-генетические характеристики, что проявляется цитогенетически дополнением генетического материала в виде гомогенно окрашенных областей/в форме запятой или утери гетерозиготности короткого плеча первой хромосомы (в виде делеции 1 р). Изменения такого рода достоверно коррелируют с продвинутыми стадиями развития опухоли и плохим прогнозом. Также чрезвычайно важным является факт изменения в опухолевых клетках плоидности ДНК, в связи с чем выделяют гиперплоидию с триплоидным индексом ДНК, для которой характерно благоприятное течение и тетраплоидные формы с неблагоприятным течением. Большое значение имеет и определение экспрессии рецепторов к факторам роста вегетативной НС (нейротрофинам). При этом, высокая вероятность благоприятного прогноза характерна для экспрессии рецептора trk A, в то время как высокая экспрессия trk B коррелирует с неблагоприятным исходом.

Факторы риска при нейробластоме

Фактор риска — это то, что увеличивает вероятность возникновения опухоли.

Факторы, связанные с образом жизни, являются основными при раке у взрослых. В качестве примеров можно привести нездоровую диету (малое потребление фруктов и овощей), малоподвижность, курение и употребление алкоголя. Факторы риска, связанные с образом жизни детей, не влияют на возникновение злокачественных опухолей.

Вероятность возникновения нейробластомы по всему миру почти одинаковая. Это дает возможность предположить, что факторы окружающей среды, например, ее загрязнение, не являются причиной развития этой опухоли.

Единственным известным фактором риска при нейробластоме является наследственность. Полагают, что некоторые люди очень редко могут наследовать риск развития нейробластомы. Только в 1-2% случаев диагностируется семейная форма нейробластомы, т.е. возникновение опухоли у ребенка, в семье которого имелись случаи этого заболевания.

Средний возраст больных на момент диагностики семейных случаев нейробластомы составляет 9 месяцев. Это меньше возраста больных со спорадическими (не наследуемыми) случаями опухоли. Кроме того, у детей с семейной нейробластомой возможно возникновение двух и более аналогичных опухолей в различных органах, например, в обоих надпочечниках.

Важно различать нейробластомы, развивающиеся одновременно в различных органах, от метастатической нейробластомы, когда опухоль возникает в одном органе и затем распространяется по организму. Если нейробластома возникла в нескольких местах, то можно предположить семейную форму заболевания. Метастазы нейробластомы могут возникать как при семейных, так и спорадических случаях опухоли.

Симптомы

Первоначальные симптомы нейробластомы не являются специфичными и могут манифестировать различной симптоматикой, что определяется первичной локализацией опухоли, наличием/локализацией метастазов, а также количеством/объемом вазоактивных веществ, которые продуцируются опухолью и метаболическими нарушениями. По мере роста опухоли симптоматика нарастает. Основные симптомы нейробластомы у детей проявляются болью, лихорадкой и потерей массы тела. В некоторых случаях появляется диарея, что обусловлено выработкой опухолью возоинтестинальных пептидов.

На протяжении длительного времени у ряда больных может быть бессимптомное течение или же проявляться «малыми опухолевыми признаками» в виде снижения аппетита, необычной вялости, потери массы тела, субфебрильной температуры, бледности кожных покровов, периодических болей в животе, нарушений сна, поносов/запоров и рвоты без видимых причин, болей в конечностях.

По мере роста опухоли, располагающейся на шее, в брюшной/тазовых полостях, в грудной клетке, происходит сдавливание прилегающих структур, что и формирует соответствующий симптомокомплекс. При локализации опухоли в области шеи/головы первыми симптомами чаще бывают: появление синдрома Горнера (птоз, миоз, гиперемия и ангидроз на стороне поражения) и пальпируемых опухолевых узлов. При ретробульбарной локализации у детей (4 стадия) заболевания характерен симптом «очков» с экзофтальмом. При расположении нейробластомы в заднем средостении характерны дыхательные расстройства, навязчивый кашель, дисфагия, частые срыгивания, а позже — деформация грудной стенки. Развиваясь в грудной клетке, опухоль становится причиной дисфагии, нарушения дыхания, сдавления вен. При локализации новообразования в тазу могут отмечаться расстройства акта мочеиспускания/дефекации.

Симптомы нейробластомы забрюшинного пространства чаще всего манифестируют снижением аппетита, болевым синдромом в животе, не связанный с приемом пищи. Пальпаторно определяется в эпигастрии/левом подреберье плотная, неподвижная бугристая, переходящая в срединную линию опухоль. Клиническая картина опухоли забрюшинного пространства дополняется выраженной общей симптоматикой в виде слабости, потери веса, появления суставных/костных болей, лихорадки, анемии.

При паравертебральной локализации без/или с проникновением в спинномозговой канал характерна неврологическая симптоматика (вялый паралич конечностей/нарушение мочеиспускания). Метастазы в кожу характеризуются плотной консистенцией и синюшно-багровой окраской.

Существенно варьируют и симптомы, обусловленные метастазами в ту или иную анатомическую зону. У новорожденных детей первым признаком метастазирования является быстрое увеличение печени, зачастую сопровождающееся поражением костного мозга/образованием голубоватого цвета узлов на коже. У детей старшего возраста процесс метастазирования может сопровождаться увеличением лимфатических узлов, болями в костях. Реже появляются признаки лейкемии (кровоизлияния на коже/слизистых оболочках и анемия), что обусловлено поражением костного мозга.

Как часто встречаются нейробластомы?

Нейробластома является самой частой опухолью у младенцев и занимает четвертое место по частоте среди всех злокачественных опухолей у детей более старшего возраста после острых лейкозов, опухолей центральной нервной системы и злокачественных лимфом.

Ежегодно нейробластомой в России заболевают 6-8 детей на 1 млн. детского населения до 15 лет (средний возраст- 2 года).

Каждый год в США диагностируется приблизительно 650 новых случаев нейробластомы и эта цифра держится стабильно в течение многих лет. У мальчиков нейробластома возникает несколько чаще, чем у девочек. На каждые 6 случаев опухолей у мальчиков приходится 5 случаев у девочек.

Средний возраст больных на момент диагностики составляет 17 месяцев. Одна треть случаев диагностируется у детей до 1 года. Почти 90% нейробластом выявляется до 5-летнего возраста. Лишь 2% опухолей обнаруживается в возрасте после 10 лет и у взрослых больных. В редких случаях нейробластому можно выявить с помощью ультразвукового исследования еще до рождения ребенка.

В 7 из 10 случаев нейробластома на момент диагностики уже имеет метастазы.

Анализы и диагностика

Постановка диагноза проводится на основании физикального обследования ребенка, жалоб, а также:

Лабораторных данных (анализ крови) с целью определения в крови уровня нейронспецифической энолазы. Возможны лейкопения/лейкоцитоз, ускоренная СОЭ, тромбоцитоз.
Инструментальных обследований: ультразвуковая томография забрюшинного пространства, КТ, МРТ различных зон и другие диагностические процедуры. Проведении аспирационной пункции костного мозга с цитологическим исследованием полученного материала из 3-х точек, сцинтиграфии метайодбензилгуанидином/радиоактивным технецием.

Специфическим маркером нейробластомы является изменение генома опухолевых клетках (амплификация протоонкогена N-myc), что определяется реакцией FISH или другими методами. Наличие генетической аномалии имеет прогностическое значение и во многом определяет выбор тактики лечения.

Прогноз

Прогноз выживаемости при нейробластоме определяется рядом факторов: возрастом ребенка, стадией заболевания, морфогистологическим строением опухоли. Соответственно, при современных программах лечения нейробластомы общая 3-х летняя выживаемость пациентов:

при 1 и 2 стадиях заболевания варьирует в пределах 95-99%,
при 3-й стадии этот показатель составляет 80-98%;
выживаемость при 4 стадии колеблется в пределах 60-76%.

При этом, прогноз более благоприятный для детей младше 1 года. Что касается локализации опухоли, то максимальное количество неблагоприятных исходов отмечается при локализации нейробластомы в забрюшинном пространстве, а минимальное количество при локализации в средостении.

Какова выживаемость пациентов?

Прогноз и выживаемость пациентов с нейробластомой зависит от таких факторов: возраст (наиболее значимый), стадия заболевания, уровень ферритина в крови, морфологическое строение опухоли. Дети в возрасте до года имеют наиболее благоприятный прогноз.
При диагностировании болезни на:

стадии I: порог 5-летней выживаемость пересекают более 90% больных;
стадии IIA и В: 70-80%;
стадии III: 40-70%;
стадии IV: если пациент старше 1 года — 20%;
стадии IVS: тут несколько более благоприятный прогноз, связанный с возможностью спонтанной регрессии опухоли — 75%.

Специфической профилактики опухоли не существует. Не доказано влияние каких-либо факторов на вероятность возникновения данного вида рака, поэтому нет никаких способов ее предотвратить.

Чтобы улучшить прогноз выживаемости имеет смысл регулярно посещать поликлинику, периодически сдавать анализы и следить за симптомами, которые могут указывать на наличие опухоли.

Список источников

Эпидемиология и биология нейробластомы (обзор литературы) Федякова Ю.С. // Детская онкология №3-4 2009; с. 32-35.
Онкология. Национальное руководство. Под ред. Чиссова В.И., Давыдова М.И. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2008; с.956-962.
Бояршинов В.К. Лечение нейробластомы IV стадии: Автореф. Дис. канд. мед. наук. — М., — 2006 — С.9-19.
Черствой Е.Д., Г.И. Кравцова, А.В. Фурманчук: Опухоли симпатической нервной системы. В кн.: Опухоли и опухолеподобные процессы у детей // Минск: Аскар, -2002. С.125-137.
Шориков Е.В., Попова Т.П., Лемешева О.В., Семенихина Е.Р., Цаур Г.А., Савельев Л.И. Ретроспективный анализ эффективности программного лечения пациентов с нейробластоммой// Детская онкология, -2008.- №2 С. 83-88.