Нейромедиаторы, часть вторая: аденозин, ацетилхолин, глутамат и гамма-аминомасляная кислота

Ацетилхолин — главный нейротрансмиттер парасимпатической нервной системы. Он был первой молекулой, которая была идентифицирована как нейротрансмиттер. Это химическое вещество, которое нейроны используют для связи друг с другом. Также он участвует во многих физиологических функциях, таких как регулирование сердечных сокращений и артериального давления, перистальтика кишечника, секреция желез и т.д.

Обычно нейротрансмиттеры подразделяются на возбуждающие и тормозящие. Ацетилхолин уникален тем, что не попадает ни в одну группу. Он функционирует по-разному в зависимости от своего местоположения и типа доступных рецепторов. Например, в мышцах он оказывает возбуждающее действие, а в сердце тормозящее.[]

Ацетилхолин производится из незаменимого питательного холина, который человек получает с пищей. Холин является важным питательным веществом, которое требуется организму для метаболизма жиров, защиты клеток, нервной функции и других биохимических реакций.

Холинергический синапс[править | править код]

Источник:
«Наглядная фармакология»
.
Автор
: X. Люльман. Пер. с нем.
Изд.
: М.: Мир, 2008 г.

Ацетилхолин — Вячеслав Дубынин (д.б.н. МГУ им М.В. Ломоносова)

Ацетилхолин

(АХ) — медиатор в постганглионарных синапсах — накапливается в высокой концентрации в везикулах аксоплазмы нервного окончания. АХ образуется из холина и активированной уксусной кислоты (ацетилкофермент А) под действием фермента ацетилхолинтрансферазы. Высокополярный холин активно захватывается аксоплазмой. На мембране холинергического аксона и нервных окончаний имеется специальная транспортная система. Механизм высвобождения медиатора до конца не раскрыт. Везикулы закреплены в цитоскелете при помощи белка синапсина таким образом, что их концентрация около пресинаптической мембраны высокая, однако контакт с мембраной отсутствует. При возникновении возбуждения повышается концентрация Са2+ в аксоплазме, активируются протеинкиназы, и происходит фосфорилирование синапсина, приводящее к отсоединению везикул и связыванию их с пресинаптической мембраной. Затем содержимое везикул выбрасывается в синаптическую щель. Ацетилхолин мгновенно проходит сквозь синаптическую щель (молекула АХ имеет длину около 0,5 нм, а ширина щели составляет 30-40 нм). На постсинаптической мембране, т. е. мембране целевого органа, АХ взаимодействует с рецепторами. Эти рецепторы возбуждаются также алкалоидом мускарином и поэтому называются мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами (М-холинорецепторы). Никотин имитирует действие ацетилхолина на рецепторы ганглионарных синапсов и концевой пластинки. Никотин возбуждает холинорецепторы ганглионарных синапсов и концевой пластинки мотонейрона, поэтому этот тип рецепторов назван никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами (N-холинорецепторы).

В синаптической щели ацетилхолин быстро инактивируется специфической ацетилхолинэстеразой, находящейся в щели, а также менее специфической сывороточной холинэстеразой (бутирилхолинэстеразой), находящейся в сыворотке крови и интерстициальной жидкости.

По своему строению, способу передачи сигнала и сродству к различным лигандам М-холинорецепторы подразделяются на несколько типов. Рассмотрим M1, М2- и М3-рецепторы. M1-Рецепторы находятся на нервных клетках, например ганглиях, и их активация способствует переходу возбуждения с первого на второй нейрон. М2-Рецепторы расположены в сердце: открытие калиевых каналов приводит к замедлению диастолической деполяризации и уменьшению частоты сердечных сокращений. М3-Рецепторы играют роль в поддержании тонуса гладких мышц, например, кишечника и бронхов. Возбуждение этих рецепторов приводит к активации фосфолипазы С, деполяризации мембраны и повышению тонуса мышц. М3-Рецепторы расположены также в клетках желез, которые активируются посредством фосфолипазы С. В головном мозге имеются разные типы М-холинорецепторов, играющие роль во многих функциях: передаче возбуждения, памяти, обучаемости, болевой чувствительности, контроле активности ствола мозга. Активация М3-рецепторов в эндотелии сосудов может приводить к высвобождению оксида азота N0 и таким образом расширять сосуды.

Источники ацетилхолина и дозировка

Какие продукты содержат ацетилхолин? Продукты питания не содержат ацетилхолин в чистом виде, но некоторые из них обеспечивают вас холином — который организм использует для производства ацетилхолина.

Ацетилхолин также не доступен в виде добавки, но также как холин в продуктах, его можно получить и из пищевых добавок, чтобы усилить и поддержать продукцию ацетилхолина в организме.

Чаще всего, препараты, содержащие холин, рекомендуются для улучшения внимания, памяти и других когнитивных функций. Холин часто включают в состав ноотропов и анти-возрастных формул, а также в мультивитамины и комплексы для планирующих беременность.

Диета с высоким содержанием холина была предложена в некоторых исследованиях для того чтобы помочь защитить здоровье мозга людей зрелого возраста.

Например, данные исследования сердца Фрамингема позволяют предположить, что существует корреляция между потреблением холина и здоровьем мозга, что оценивалось тестами памяти и других когнитивных способностей, а также МРТ-сканированием мозга. В данном конкретном исследовании, люди, чей рацион питания включал много холина, с большей вероятностью будут хорошо справляться с тестами памяти и когнитивных способностей, а также будут иметь более здоровую ткань мозга.

Продукты питания, богатые холином:

Говяжья печень и говядина травяного откорма

• Яйца
• Индейка с курицей
• Козье молоко
• Фасоль, горох и некоторые другие виды бобовых
• Треска
• Некоторые овощи, такие как брокколи, брюссельская капуста и цветная капуста
• Лецитин

Если Вы решили принимать добавки холина для повышения уровня ацетилхолина, то стандартная доза составляет от 250 до 550 мг в сутки.

Взрослым мужчинам требуется в среднем около 550 мг/день, а взрослым женщинам — около 425 мг/день. Однако большинство людей получают хотя бы часть из своего рациона, а иногда и больше, чем требуется, поэтому добавки не всегда нужны.

Примеры добавок

Nature’s Way, Холин, 500 мг, 100 веганских таблеток

Jarrow Formulas, Citicoline, CDP Choline, 250 мг, 60 капсул

Другие «ноотропы» и пищевые добавки, которые могут помочь вашему организму создать больше ацетилхолина, включают в себя:

• Альфа GPC (или альфа глицерилфосфорил холин, жирная кислота, которая служит как источник холина)
• CDP-холин и холин-битартрат
• Гинкго билоба
• Бакопа-моньери
• Гуперзин А
• Альфа GPC, который также назван как альфоскрет холина, специально оценен для своей способности доставить холин к мозгу и помочь телу произвести ацетилхолин.

Препараты, которые влияют на ацетилхолин:

Кроме безрецептурных добавок, есть также ряд рецептурных препаратов, которые используются в традиционной медицине, чтобы взаимодействовать с холинергической системой и изменять уровни ацетилхолина.

Некоторые из этих препаратов работают путем ингибирования ацетилхолинэстеразы. Примерами таких препаратов являются неостигмин, физостигмин или, прежде всего, пиридостигмин, которые эффективны при лечении болезни, называемой миастения гравис, характеризующейся мышечной слабостью и усталостью.

Ацетилхолин[править | править код]

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1
.
Редактор
: профессор А.Г. Гилман
Изд.
: Практика, 2006 год.

Ацетилхолин

(лат. Acetylcholinum) — медиатор нервной системы, биогенный амин, относящийся к веществам, образующимся в организме.

Ацетилхолину принадлежит важная роль как медиатору центральной нервной системы. Он участвует в передаче импульсов в разных отделах мозга, при этом малые концентрации облегчают, а большие — тормозят синаптическую передачу. Изменения в обмене ацетилхолина могут привести к нарушению функций мозга.

Ацетилхолин является посредником передачи нервного импульса к мышце. При недостатке ацетилхолина снижается сила сокращений мышц.

Окончания нервных волокон, для которых он служит медиатором, называются холинергическими, а рецепторы, взаимодействующие с ним, называют холинорецепторами. Холинорецепторы постганглионарных холинергических нервов (сердца, гладких мышц, желез) обозначают как м-холинорецепторы (мускариночувствительные), а расположенные в области ганглионарных синапсов и в соматических нервномышечных синапсах — как н-холинорецепторы (никотиночувствительнные). Такое деление связано с особенностями реакций, возникающих при взаимодействии ацетилхолина с этими биохимическими системами: мускариноподобных в первом случае и никотиноподобных — во втором; м- и н-холинорецепторы находятся также в разных отделах ЦНС.

Хранение и высвобождение ацетилхолина[править | править код]

При микроэлектродной регистрации электрических потенциалов постсинаптической мембраны нервно-мышечного синапса Фетт и Катц (Fatt and Katz, 1952) выявили спонтанные небольшие (0,1—3 мВ) деполяризующие потенциалы, возникающие случайным образом примерно 1 раз в секунду. Авторы назвали эти потенциалы миниатюрными потенциалами концевой пластинки. Их амплитуда была существенно ниже пороговой для развития потенциала действия. Они увеличивались под действием ингибитора АХЭ неостигмина и блокировались тубокурарином (конкурентным блокатором N-холинорецепторов); следовательно, они были обусловлены выделением ацетилхолина. В связи с этим было высказано предположение, что ацетилхолин выделяется из пресинаптических окончаний дробными постоянными порциями — квантами. Вскоре был обнаружен и морфологический субстрат квантов — синаптические пузырьки (De Robertis and Bennett, 1955). Когда в окончание аксона мотонейрона приходит потенциал действия, выделяется 100 и более квантов (пузырьков) ацетилхолина (Katz and Miledi, 1965). Закономерности хранения и выделения ацетилхолина, изученные на нервно-мышечном синапсе, применимы и к другим холинергическим синапсам с быстрой передачей.

Предполагается, что в каждом пузырьке содержится от 1000 до 50 000 молекул ацетилхолина, а в пресинаптическом окончании мотонейрона содержится 300 000 и более пузырьков. Кроме того, не исключено, что достаточно существенное количество ацетилхолина диффузно растворено в аксоплазме. Запись токов одиночных каналов постсинаптической мембраны нервно-мышечного синапса при постоянной аппликации ацетилхолина показала, что одна молекула этого медиатора вызывает потенциал порядка 3 х 10”7 В. Из этого следует, что даже минимальное (по расчетам) количество ацетилхолина в одном пузырьке — 1000 молекул — достаточно для того, чтобы вызвать миниатюрный потенциал концевой пластинки (Katz and Miledi, 1972).

Экзоцитоз ацетилхолина и других медиаторов из пресинаптических окончаний подавляется ботулотоксином и столбнячным токсином — ядами Clostridium botulinum и Clostridium tetani соответственно. Этими анаэробными спорообразующими организмами вырабатываются одни из самых сильных из известных токсинов (Shapiro et а!., 1998). Токсины Clostridium, состоящие из связанных дисульфидными мостиками тяжелой и легкой цепей, соединяются с неизвестным пока рецептором на холинергическом окончании и затем посредством эндоцитоза переносятся в цитозоль. Легкая цепь представляет собой цинксодержащую эндопептидазу, которая после активации гидролизует компоненты ядра комплекса SNARE, участвующего в экзоцитозе. Различные типы ботулотоксина разрушают разные белки пресинаптической мембраны (синтаксин-1 и SNAP-25) и синаптических пузырьков (синаптобревин). Ботулотоксин А как лекарственное средство рассматривается в гл. 9 и 66.

Столбнячный токсин — это яд центрального действия: он ретроградно переносится по аксонам мотонейронов в тела этих нейронов в спинном мозге, далее переходит в связанные с мотонейронами тормозные нейроны и блокирует экзоцитоз медиатора из последних. Именно это и приводит к характерным для столбняка судорогам. Яд паука черная вдова — а-латротоксин — связывается с трансмембранными белками пресинаптических окончаний нейрексинами, вызывая массивный экзоцитоз синаптических пузырьков (Schiavo et al., 2000).

Аденозин

Все химические реакции в организме требуют затраты энергии. В качестве валюты в этом процессе используется молекула аденина с несколькими основаниями фосфорной кислоты. Сразу после «зарплаты» у вас на карточке окажется «триста рублей» — молекула аденозинтри
фосфат с тремя остатками фосфорной кислоты. На каждую транзакцию уходит по сто рублей, соответственно, после первой «покупки» на счету останется всего двести рублей (аденозин
ди
фосфат), после второй — сто рублей (аденозин
моно
фосфат), после третьей — ноль рублей.

Купюра в ноль рублей — и есть аденозин. Как нейромедиатор он отвечает за чувство усталости и засыпание. Во время сна купюрам в ноль-ноль рублей дорисовывают троечки, аденозин трансформируется в аденозинтрифосфат, и мы с новыми силами готовы вернуться к работе.

Есть способ обмануть «банковскую систему»: заблокировать рецепторы аденозина и уйти в кредит. Именно этим и занимается кофеин — позволяет игнорировать усталость и продолжать работать. При этом он не приносит настоящей энергии, а только дает тратить деньги, как если у вас всё ещё есть триста рублей. Как и за любой кредит, за перерасход приходится расплачиваться — большей усталостью, заторможенностью внимания, привыканием. Тем не менее, кофеиносодержащие кофе, чай и шоколад — самый популярный стимулятор в мире.

Всего известно четыре вида рецепторов аденозина, которые активируются и блокируются аденозином. Ген ADORA2A кодирует рецепторы аденозина второго типа, которые участвуют в активации противовоспалительных процессов, формировании иммунного ответа, регуляции боли и сна. От работы этого рецептора зависит скорость реакции организма на ранение и травму.

Читайте также[править | править код]

• Анатомия и физиология нервной системы
• Парасимпатическая нервная система
• Симпатическая нервная система
• Синаптическая передача
• Холинергические рецепторы и синапсы
• Холиномиметики
• Холинолитики
• Никотин
• Стимуляторы М-холинорецепторов
• Блокаторы М-холинорецепторов
• Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ)
• Отравление блокаторами ацетилхолинэстаразы
• Нервная передача в нервно-мышечных синапсах и вегетативных ганглиях N-холинорецепторы
• Миорелаксанты
• Средства, действующие на вегетативные ганглии
• Ганглиостимуляторы
• Ганглиоблокаторы

Почему возникает дефицит

Существует несколько причин уменьшения уровня ацетилхолина. Одна из возможных причин – это наличие антител к рецепторам ацетилхолина, например, при таком заболевании, как тяжелая псевдопаралитическая миастения. Также есть данные, что аутоимунные реакции к рецепторам ацетилхолина имеют место при шизофрении и синдроме хронической усталости.

Инсулиновая резистентность и диабет влияют на синтез ацетилхолина. Но 2 главные причины дефицита ацетилхолина – это несоответствующее питание и прием лекарственных препаратов.

Диета с низким содержанием жира и вегетарианское питание являются основной причиной недостатка ацетилхолина. Ацетилхолин синтезируется из холина, нутриента, относящегося к витаминам группы В. 90% людей не получают достаточное количество холина из пищи. Самая богатая холином пища – это яичный желток, органическое мясо. Но любая жирная пища животного происхождения содержит холин.

В растительной пище только несколько видов растений содержат холин, и получить достаточное количество холина только из вегетарианской еды практически невозможно.

Так, в одном яйце содержится 150 мг холина. Такое же количество ацетилхолина можно получить из растительной пищи, съев 2 порции тофу, 3 картофелины, 1,5-2 порции брокколи или 6 порций бурого риса. Поэтому рацион питания, который не включает жирное мясо или яйца, приводит к недостатку холина.

Вторая основная причина дефицита холина – применение антихолинергических средств, блокирующих действие ацетилхолина.

К таким средствам относятся:

• антациды;
• антибиотики;
• антигистаминные препараты;
• антигипертензивные средства;
• антидепрессанты.

Ацетилхолин, действие на организм которого играет большую роль, содержится в антихолинергических лекарствах, большинство которых рецептурные. Ряд препаратов продается без рецептов, например, антигистаминное средство бенадрил и вещество, понижающее кислотность – пепсид АС. Бесконтрольный прием этих холиноблокаторов у пожилых людей повышает риск развития деменции.
Для увеличения ацетилхолина необходимо придерживаться диеты, содержащей жиры, ограничить прием антихолинергических средств или принимать пищевые добавки, содержащие холин.

Физиологические свойства

В малых дозах ацетилхолин является физиологическим передатчиком нервного возбуждения, а в больших дозах может блокировать передачу возбуждения.

На этот нейромедиатор влияет курение и употребление мухоморов.

Связь с дофамином

Дофамин – это один из факторов внутреннего подкрепления (ФВП), который выделяется при получении удовольствия. У него есть наркотические аналоги: амфетамин, экстази, эфедрин. Кокаин – ингибитор обратного захвата дофамина (делает, чтоб дофамина было больше). Резерпин блокирует накачку дофамина в пресинаптические везикулы.

Медиаторную роль играют разные вещества: норадреналин, дофамин, ацетилхолин, серотонин, g-аминомасляная кислота, глицин и др.

Некоторые – ацетилхолин, норадреналин, дофамин, серотонин – участвуют в передаче возбуждения в синапсах, другие – g-аминомасляная кислота, глицин, аденозин – тормозят межнейронную передачу.

Основными нейромедиаторами для периферической нервной системы являются норадреналин и ацетилхолин.

Дофамина больше у женщин, а у мужчин ацетилхолина, поэтому им больше свойственны некоторые болезни как инфаркт и язва. Также дофамина много у детей, может, поэтому они более счастливые.

Связь ацетилхолина с дофамином в том, что они антагонисты друг для друга. Дофамин возбуждает, ацетилхолин тормозит.

Продукты питания

Содержание холина в разных продуктах: