Возникновение серотонинового синдрома и методы его ликвидации

Серотониновый синдром – это реакция организма на переизбыток одноименного вещества в организме, возникающий при неконтролируемом приеме антидепрессантов или сочетании их с другими лекарственными препаратами. Современные средства для лечения тревожных расстройств и депрессии можно приобрести без рецепта, поэтому многим кажется их употребление безобидным.

Доступность наркотиков и повальное злоупотребление ими также способствуют развитию опасного осложнения, возникающего в результате нарушения обмена серотонина в нервной системе. Если не оказать неотложную помощь, ситуация выйдет из-под контроля вплоть до летального исхода.

Основные функции серотонина

Серотонин – нейромедиатор, который заставляет нервную систему функционировать слаженно. Вырабатывается он в шишковидном теле мозга. В синтезе серотонина участвует триптофан – незаменимая аминокислота.

Попадая в кровь, гормон разносится по всему организму. Название данного вещества – «гормон счастья» – объясняется тем, что от его количества зависит настроение человека. Дефицит серотонина в организме приводит к тяжелейшему депрессивному состоянию, именуемому серотониновой ямой.

Серотонин влияет на такие процессы в организме:

• повышает тонус и двигательную активность;
• контролирует способность крови к коагуляции;
• улучшает работу пищеварительного тракта;
• влияет на половое влечение;
• улучшает эмоциональный настрой;
• регулирует засыпание и пробуждение;
• следит за температурными показателями тела;
• управляет аппетитом и насыщением;
• необходим при лечении состояний депрессивного характера.

Сырное настроение

Рисунок 1. Две стадии синтеза серотонина из триптофана. Сначала к аминокислоте прикрепляется OH-группа, а затем отсоединяется карбоксильный радикал. (www.nature.com)

Ранее я уже писал о том, чем занимается дофамин в нашем мозге [1]. Сейчас речь пойдет о другом нейромедиаторе — серотонине. Как и в случае с дофамином, предшественником серотонина является аминокислота — триптофан. В состав триптофана входит ароматическое ядро индола, а само соединение синтезируется довольно сложным путем. Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) получается из триптофана всего за две реакции: сначала к индоловой части присоединяется гидроксильный радикал, а затем от получившейся молекулы отщепляется карбоксильная группа (рис. 1).

Схема распространения отростков серотониновых нейронов напоминает дофаминовую систему. Из глубоких отделов мозга — из комплекса скоплений нейронов, называемых ядра шва — сигналы разбегаются почти по всему органу (рис. 2). Уже на месте серотонин взаимодействует с рецепторами на постсинаптической мембране, осуществляя свои психофизиологические эффекты. Существует семь основных типов серотониновых рецепторов и множество их подтипов [2], но подробное описание их роли займет слишком много места.

Рисунок 2. Серотониновые и дофаминовые пути в головном мозге человека. Дофаминовые волокна из глубоких отделов мозга распространяются в подкорковые отделы и в лобную долю. Отростки серотониновых нейронов распространяются шире и влияют на большее количество функций. Рисунок из Википедии (англ.).

Лучше обратить внимание на то, как содержание триптофана, предшественника серотонина, может повлиять на наше поведение. Логично предположить, что повышение количества триптофана в пище приведет к тому, что увеличится и уровень серотонина. При депрессии содержание серотонина в центральной нервной системе снижается. Можно представить такой эксперимент: из рациона человека исключается триптофан. Вследствие этого страдает синтез серотонина, и мы наблюдаем снижение настроения — типичный симптом депрессии. На практике это работает немного по-другому. При уменьшении поступления триптофана с пищей снижение настроения отмечается только у тех людей, которые раньше болели депрессией [3]. Отказ от триптофана не оказывал значимого влияния на испытуемых без депрессивных эпизодов в прошлом. По всей видимости, это связано с изменёнными путями метаболизма серотонина у пациентов с депрессивными расстройствами, которых нет у здоровых людей.

Интересно, что если уровень триптофана в пище будет высоким, это может привести к щедрости. В исследовании голландских психологов [4] была выявлена именно такая связь. Испытуемые, принявшие большую дозу триптофана, жертвовали больше денег, чем те участники эксперимента, которые ее не получили. Сами исследователи объясняют повышенную щедрость связью между серотониновой и окситоциновой системами в головном мозге. Неспецифическое повышение интенсивности сигнала в серотониновой системе приводит к увеличению активности всех связанных с ней структур. Окситоциновые нейроны не становятся исключением, и в мозге появляется больше окситоцина. Такое повышение приводит к тому, что мозг человека становится более предрасположенным к выбору в пользу других людей. Кстати, лидером по содержанию триптофана среди пищевых продуктов является сыр, и было бы интересно проследить взаимосвязь между потреблением сыра и щедростью у разных народов.

Причины возникновения синдрома

Чаще всего синдром развивается в результате приема препаратов (ингибиторов моноаминоксидазы), которые подавляют фермент, разрушающий серотонин. Это увеличивает содержание гормона. Современные антидепрессанты (СИОЗС) задерживают серотонин между двумя клетками с помощью обратного захвата. Для возникновения синдрома необходима определенная комбинация препаратов.

Если в пространстве между мембранами, которое называется синаптической щелью, накапливается избыток серотонина, развивается патологический синдром. К такой же реакции приводит чрезмерное возбуждение рецепторов серотонина, находящихся на мембране нейронов.

Серотонин между мембранами в нужном количестве поддерживается несколькими способами:

• с помощью СИОЗС (обратный захват);
• данные о количестве серотонина между мембранами передаются с помощью обратной связи;
• ферментами, разрушающими серотонин (ИМАО).

Комбинации препаратов, применение которых вызывает серотониновый синдром:

• «Ципралекс» в сочетании с СИОЗС и ИМАО;
• ингибиторы МАО и СИОЗС;
• ИМАО и антидепрессанты («Имипрамин», «Карбамазепин»), гормоны щитовидки;
• ИМАО и средства для уменьшения массы тела («Фепранон», «Дезопимон»);
• ингибиторы и L-триптофан, экстракт зверобоя, экстази;
• антидепрессанты и препараты лития («Контемнол», «Квилонум»);
• СИОЗС и ИМАО с «Декстрометорфаном» (составляющее противокашлевых сиропов «Гликодин», «Туссин-плюс»);
• СИОЗС и «Трамадола», с «Дигидроэрготамином» (препарат от мигрени), с «Леводопой» (противопаркинсонический препарат).

Нельзя точно сказать, как поведет себя организм в каждом конкретном случае, не вызовут ли комбинации непереносимость отдельных препаратов.

Наблюдения показывают, что употребление алкоголя во время лечения депрессий ведет к переизбытку серотонина, а это вызывает отравление организма. Серотониновый синдром может развиться при приеме антидепрессантов в начале терапии.

Вероятность получить отравление серотонином увеличивается, если производится замена препаратов без необходимого перерыва. Он нужен для полного выведения остатков препарата и составляет в среднем 2 – 3 недели.

Литература

1. Дофаминовые болезни;
2. Рецептор медиатора настроения;
3. Fusar-Poli P., Allen P., McGuire Ph., Placentino A., Cortesi M., Perez J. (2006). Neuroimaging and electrophysiological studies of the effects of acute tryptophan depletion: a systematic review of the literature. Psychopharmacology. 188, 131–143;
4. Steenbergen L., Sellaro R., Colzato L.S. (2014). Tryptophan promotes charitable donating. Front. Psychol. doi: 10.3389/fpsyg.2014.01451;
5. Van Erp A.M.M. and Miczek K.A. (2000). Aggressive behavior, increased accumbal dopamine, and decreased cortical serotonin in rats. J. Neurosci. 20, 9320–9325;
6. Vicario C.M. (2014). Aggression traits in youth psychopathy: the key role of serotonin. Front. Psychiatry. 5, 25;
7. Puig M.V. and Gulledge A.T. (2011). Serotonin and prefrontal cortex function: neurons, networks, and circuits. Mol. Neurobiol. 44, 449–464;
8. Caspi A., Hariri A.R., Holmes A., Uher R., Moffitt T.E. (2010). Genetic sensitivity to the environment: The case of the serotonin transporter gene and its implications for studying complex diseases and traits. Am. J. Psychiatry. 167, 509–527;
9. Volman I., Verhagen L., den Ouden H.E.M., Fernández G., Rijpkema M., Franke B. et al. (2013). Reduced serotonin transporter availability decreases prefrontal control of the amygdala. J. Neurosci. 33 (21), 8974–8979;
10. Слово о генетике поведения;
11. Краткая история антидепрессантов;
12. Thomas K.H., Martin R.M., Potokar J., Pirmohamed M., Gunnel D. (2014). Reporting of drug induced depression and fatal and non-fatal suicidal behaviour in the UK from 1998 to 2011. BMC Pharmacol. Toxicol. 15, 54;
13. Bijl D. (2004). The serotonin syndrome. Neth. J. Med. 62 (9), 309–313..

Основные признаки

Признаки серотонинового синдрома (СС) проявляются по-разному. Некоторые из тех, кто обратился за помощью, заметили изменения в самочувствии уже через 6 часов после употребления некорректного объединения препаратов. Другие пострадавшие ощутили неполадки в первые сутки. Некоторые заболевшие продержались больше 24 часов.

До сих пор не разработано методики для выявления синдрома, используют только диагностику по клиническим симптомам. Но они слишком неоднозначны, поэтому нужно учитывать несколько признаков. Не все больные с симптомами СС обращаются к врачу, потому что не осознают серьезности ситуации. Да и не каждый врач может определить синдром.

Было замечено, что одновременное применение антидепрессантов и наркотиков приводит сначала к увеличению серотонина, а через сутки его количество уменьшается до нуля.

Нехватка гормона приводит к серотониновому провалу!

Во время диагностики врач учитывает нарушения по трем направлениям:

• изменения на психическом уровне;
• симптомы вегетативного плана;
• нервно-мышечные признаки.

Психические нарушения

Развитие патологии сказывается на психике больного:

• наступает состояние возбуждения;
• присутствует тревожность, неосознанный страх, заканчивающийся панической атакой;
• наступает эйфория, радость, желание говорить без остановки, хвататься за разные дела, постоянно находиться в движении;
• нередко нарушается сознание;
• тяжелые изменения приводят к бредовому состоянию, осложненному галлюцинациями.

Иногда врачи ошибочно принимают данные симптомы за усугубление психического заболевания и увеличивают дозировку препаратов. Это еще больше усугубляет состояние пациента.

Вегетативные симптомы

При избытке серотонина присутствуют симптомы вегетативного характера:

• ускорение сердечного ритма;
• внезапное повышение давления с последующей потерей сознания;
• увеличение диаметра зрачков, появление слезотечения;
• развитие лихорадки, изменение температурных показателей (вплоть до 40 градусов);
• увеличение частоты дыхательных движений;
• проблемы ЖКТ (диарея, рвотные позывы, вздутие, колики, болевые ощущения в кишечнике);
• непереносимая болезненность в голове;
• сухость слизистых рта, носа;
• избыточное выделение пота.

Перечисленные симптомы могут свидетельствовать о многочисленных заболеваниях. В этом и заключается проблема диагностики СС.

Нервно-мышечные признаки

Серотонин регулирует образование и проведение нервных импульсов в мозге. Изменение уровня гормона негативно отражается на иннервации мышечных волокон. Возникают такие симптомы:

• повышенное сокращение мышц в ногах, увеличение рефлексов в сухожилиях;
• усиление тонуса и неподатливости мышц;
• спазм мышечных волокон без определенного ритма в быстром темпе;
• тремор конечностей;
• быстрые движения глазных яблок (нистагм);
• закатывание глаз вверх или вниз;
• отсутствие согласованности в движениях;
• спазм мышц, участвующих в артикуляции, отсюда невнятность слов в разговоре.

Стадии развития и степени тяжести синдрома

Патология развивается постепенно, по степени тяжести ее разделяют на такие группы:

1. Легкая – симптомы выражены незначительно, поэтому остаются без внимания. Температура не изменяется, небольшой тремор конечностей, учащение пульса, увеличение потливости, немного расширены зрачки. Больные принимают свое состояние за переутомление или последствия стресса.
2. Заболевание средней тяжести характеризуется усугублением признаков. Наблюдается резкий скачок температуры (до 40 – 42 градусов) и давления, спазмирование мышц, постоянно расширены зрачки. Пациент испытывает возбуждение. Требуется помощь, но не всегда он ее получает из-за некомпетентности врача.
3. Тяжелая форма может закончиться смертью пациента. Все признаки налицо, они доставляют страдания. Больные часто впадают в коматозное состояние, случаются припадки эпилепсии. Угрозу представляет полиорганная недостаточность, связанная с распадом мышц и развитием ацидоза.

Заболевание очень быстро переходит из одной стадии в другую. Поэтому не нужно пренебрегать легким недомоганием, когда все еще поправимо.

Роль серотониновых рецепторов в моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта

Основными классами рецепторов, участвующих в регуляции моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), являются холинергические, адренергические, допаминергические, серотониновые, мотилиновые и холецистокининовые. Препараты, применяемые при депрессивных и тревожных расстройствах, панических атаках и других вегетативных дисфункциях, действуют на те же рецепторы, которые отвечают за моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечной трубки. Регулирование деятельности гладкой мускулатуры и подвижности кишечника происходит на нескольких уровнях. Гормоны и нейротрансмиттеры являются доминирующими компонентами, которые прямо или косвенно воздействуют на гладкомышечные клетки. Постпрандиальный эндокринный ответ включает в себя выработку инсулина, нейротензина, холецистокинина (ХХК), гастрина, глюкагоноподобных пептидов (ГПП-1 и ГПП-2), глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП, ранее известный как желудочный ингибиторный пептид) [1], данные об эффектах нейромедиаторов и гормонов представлены в табл. 1. Например, ХХК выделяется в проксимальных отделах тонкой кишки и непосредственно влияет на сокращение мышечных клеток желчного пузыря и нейромедиированную релаксацию мышц клеток сфинктера Одди, которая опосредуется через ГИП нервно-мышечные соединения.

В настоящей статье особое внимание уделено серотонинергическим рецепторам, которые являются одними из важных регуляторов кишечной перистальтики. Серотонин, или 5-гидрокситриптамин (5-HT), — моноаминовый нейромедиатор, который является главным посредником в физиологии психологического состояния и настроения человека, а также одним из регуляторов функции сосудов и желудочно-кишечной моторики. 5-HT, как известно, представлен в тромбоцитах, ЖКТ и центральной нервной системе человека и животных [2–5]. Серотонин вырабатывается в организме человека из поступившей с пищей аминокислоты триптофана — так как именно она нужна для непосредственного синтеза серотонина в синапсах; второй путь выработки серотонина связан с поступлением глюкозы с углеводной пищей, которая стимулирует выброс инсулина в кровь, далее происходит катаболизм белка в тканях, что также приводит к повышению уровня триптофана в крови.

На основе биохимических и фармакологических критериев 5-HT-рецепторы подразделяются на семь основных подтипов, пять из которых находятся в кишечных нейронах, энтерохром­аффинных (ЭХ) клетках и в гладкой мускулатуре ЖКТ — это 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-НТ4 и 5-HT7 [6, 7]. Около 80% от общего количества 5-НТ-рецепторов находятся в ЭХ-клетках кишечника, где они принимают участие в кишечной перистальтике через несколько подтипов 5-HT-рецепторов [8, 9]. За исключением 5-HT3-рецепторов, лиганда закрытого ионного канала, все 5-HT-рецепторы связываются с рецепторами G-белка, которые активируют внутриклеточные реакции второго каскада, стимулируя возбуждающие или тормозные реакции в ЖКТ [10]. Серотонин обладает хорошо изученным воздействием на кишечную моторику, секрецию и сенситивность через центральные и периферические нейромедиаторные пути, что делает его ключевым фармакологическим средством, применяемым в лечении моторных нарушений ЖКТ [11]. Серотонин высвобождается из ЭХ-клеток в ответ на химическое или механическое раздражение слизистой оболочки [12] или в ответ при экспериментальных моделях стресса [13]. Серотонин синтезируется и хранится не только в ЭХ-клетках (90%), но и в нейронах кишечника (10%). Как говорилось выше, 5-HT выделяется в кровь после приема пищи и в ответ на изменения давления в кишечной стенке, а также при воздействии вредных раздражителей [13], а затем поступает в просвет кишечника и далее в его стенки из базолатерального депо ЭХ-клеток [14]. 5-HT стимулирует круговые и продольные мышцы желудка, двенадцатиперстной кишки и тощей кишки [15]. Важно стратегическое расположение ЭХ-клеток в непосредственной близости от сенсорных нервных окончаний слизистой оболочки кишечника, интерганглионарных нейронов и синапсов двигательных возбуждающих и тормозных нейронов. Серотонин увеличивает сокращение амплитуды мышц желудка, двенадцатиперстной кишки, тощей кишки и подвздошной кишки [16]. В тонкой кишке 5-HT стимулируют круговые сокращения мышц в течение первой манометрической фазы, вызываемые сокращения распространяются, становятся более частыми и активируют быстрые моторные комплексы [17]. В толстой кишке серотонин стимулирует подвижность на протяжении всей длины, вызывая фазовые сокращения, но не гигантские двигательные комплексы [18]. Кишечные гладкомышечные ритмические колебания определяются спонтанной активностью интерстициальных клеток Кахаля, которые работают как кардиостимулятор для клеток в ЖКТ [19–22]. Кишечная нервная система (КНС) состоит из полуавтономных эффекторных систем, которые связаны с центральной вегетативной системой. При освобождении серотонина из энтерохромаффинных клеток происходит инициация вагусных рефлексов — перистальтических, выделительных, сосудорасширяющих, ноцицептивных. Парасимпатический и симпатический отделы вегетативной нервной системы образуют КНС через афферентные и эфферентные связи. Текущие двунаправленные отношения рефлекторной дуги «мозг–кишка» с участием 5-HT оказывают существенное влияние на эффекторные системы. Нарушенная 5-HT-трансмиссия может привести к возникновению как кишечных, так и внекишечных проявлений синдрома раздраженного кишечника (СРК) [23].

Степень участия в функциональной перистальтической активности ЖКТ различных 5-HT подразделяется следующим образом — 5-HT3 — 65%, 5-НТ4 — 85% и 5-HT7 — 40%. В сочетании антагонисты этих рецепторов, приведенные в парах, способны уменьшить перистальтическую активность кишечника примерно на 16% (5-HT3 + 5-HT4), на 70% (5-HT3 + 5-HT7) и на 87% (5-HT4 + 5-HT7), а одновременное введение всех трех антагонистов неизбежно блокирует всю перистальтическую активности. Таким образом, 5-HT-рецепторы играют ключевую роль в модуляции кишечной перистальтики с одновременной блокадой трех рецепторов и подавляют перистальтическую активность. Среди 5-HT-рецепторов ЖКТ подтип 5-HT4 наиболее функционально важен для перистальтики, а 5-HT3- и 5-HT7-рецепторы играют несколько менее активную роль в этом процессе, что отражено в табл. 2 и на рис. 1 [24].

5-HT4-агонисты были доступны с введением в клиническую практику метоклопрамида в 1964 г. Этот препарат является антагонистом дофаминовых D2- и 5-HT3-рецепторов, а также агонистом 5-HT4-рецепторов и до сих пор широко используется во всем мира. Его успех привел к разработке альтернативных молекул, которые не влияют на D2-рецепторы, устраняя тем самым такие неблагоприятные события, как акатизия и экстрапирамидные двигательные расстройства.

Серотониновые рецепторы, в частности, 5-HT3 и 5-НТ4, участвуют в сенсорных и рефлекторных реакциях на раздражители при гастроинтестинальных расстройствах, обусловливая такие проявления, как рвота, запор или диарея, нарушения пищевого поведения, боли в животе, измененные сенсомоторные рефлексы [25]. Было высказано предположение, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) могут влиять на функцию 5-HT3-рецепторов, а также могут улучшить симптоматику СРК и сопутствующей депрессии у пациентов. Согласно ряду исследований и обзоров [26–29], трициклические антидепрессанты (амитриптилин, Мелипрамин), антидепрессанты ряда СИОЗС, такие как флуоксетин, пароксетин, циталопрам, кломипрамин, литоксетин, тразодон, и ряда селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН) (дулоксетин) улучшают симптомы СРК. Долгосрочные побочные эффекты данной терапии являются общими для лечения антидепрессантами и связаны с антихолинергическим, серотонинергическим, седативным, антигистаминым и альфа-адренергическим эффектами. Эти эффекты необходимо учитывать при выборе подхода к лечению, поскольку описанные выше препараты влияют на моторику кишечника, функция кишечника пациента также должна учитываться при выборе серотонинергических препаратов (рис. 2) [30].

Как указывалось ранее, 5-HT1-, 5-HT3- и 5-НТ4-подтипы рецепторов играют важную роль в двигательных, чувствительных и секреторных функциях ЖКТ. Препараты, непосредственно влияющие на 5-HT-рецепторы, в отличие от трициклических антидепрессантов и СИОЗС, модулируют 5-гидрокситриптамин (5-HT) путем связывания с 5-HT-рецепторами, их характеристики отражены в табл. 3. Кишечные функции 5-HT-рецепторов связаны с гладкими мышцами, увеличением количества дефекаций, а также со снижением кишечного транзитного времени [31, 32]. Блокада 5-НТ3-рецепторов, в частности противорвотными средствами типа ондансетрона, приводит к запорам [33]. В течение последнего десятилетия были разработаны и испытаны блокаторы 5-НТ3-рецепторов — алосетрон и силансетрон при СРК-Д (СРК с диареей). Недавний систематический обзор и метаанализ 11 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) сравнения этих двух 5-НТ3-антагонистов с плацебо выявили положительный эффект препаратов [34]. Тем не менее, ряд редких побочных эффектов, включая ишемический колит и тяжелые запоры, привел к тому, что производство алосетрона и исследования по силансетрону были приостановлены [35]. Алосетрон сегодня доступен только по строгим показаниям (в США) для пациенток с тяжелым резистентным СРК с диареей, которые не ответили на первую или вторую линии терапии.

5-HT4-агонисты доказали свой терапевтический потенциал для лечения больных с нарушениями моторики ЖКТ. Препараты, у которых отсутствует селективность к 5-HT4-рецепторам, имеют ограниченный клинический успех в гастроэнтерологической практике. Например, наряду со сродством к 5-HT4-рецепторам, такие препараты, как цизаприд и тегасерод, имеют заметное сродство и к другим рецепторам, каналам или белкам-трансмиттерам. Неблагоприятные кардиоваскулярные события, наблюдаемые при применении этих средств, связаны с их неселективностью и перекрестными эффектами. Систематический обзор и метаанализ показали, что тегасерод превосходит плацебо при лечении запоров, в том числе и при СРК. Большинство исследований, относящихся к тегасероду, проводились с участием женщин, и в результате препарат первоначально был одобрен для лечения СРК-З (СРК с запором) только у женщин. Тем не менее, маркетинг тегасерода был также приостановлен, когда стали сообщаться данные о возможном росте сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий на фоне приема препарата [6].

Важным событием в клинической фармакологии стало открытие селективного лиганда (лиганд, от лат. ligare — связывать, атом, ион или молекула, связанные с неким центром (акцептором), термин применяется в биохимии для обозначения агентов, соединяющихся с биологическими акцепторами — рецепторами, иммуноглобулинами и др.) к 5-HT4-рецептору — прукалоприда (prucalopride). Избирательность этого нового препарата значительно отличает его от старших поколений альтернативных препаратов благодаря сведению к минимуму возможностей побочных эффектов. Кроме того, концепция поиска аналогичных лигандов открывает широкие возможности для дальнейшей разработки лекарственных препаратов и создания агонист-специфических эффектов в различных типах клеток, тканей или органов. Селективный агонист 5-HT4-рецепторов прукалоприд является инновационным препаратом с привлекательным профилем безопасности для лечения пациентов, страдающих гипомоторными расстройствами ЖКТ [36]. Прукалоприд имеет высокое сродство и избирательность к 5-HT4-рецепторам ЖКТ. За время существования препарата прукалоприд было проведено несколько крупных и долгосрочных исследований, которые позволили в полной мере оценить риски и преимущества использования прукалоприда при хронических запорах [36–38]. В целом прием прукалоприда был связан с последовательным и значительным улучшением удовлетворенности пациентов в их лечении, по оценке опросника качества жизни при запорах (Patient Assessment of Constipation Quality of Life questionnaire — PAC-QOL). Доля участников, получавших прукалоприд в дозе 2 мг в сутки, которые отметили улучшение ≥ 1 пункт по 5-балльной подшкале PAC-QOL, составила 45,3%, по сравнению с 21,3% среди тех больных, кто получал плацебо (р ≤ 0,001), но число ответчиков почти во всех исследованиях было менее 50%. В ходе других испытаний — PRU-США-11 и PRU-США-13 — не было выявлено никакого существенного различия между прукалопридом и плацебо во всех суррогатных точках. Общая частота нежелательных явлений была статистически достоверно чаще у пациентов, получавших прукалоприд (72%), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (59%) (отношение рисков (ОР) 1,21, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,06, 1,38). Неблагоприятные события, которые наиболее часто сообщали пациенты, получавшие прукалоприд, были головная боль (до 30%), тошнота (до 24%), диарея (до 5%), боли в животе и метеоризм (до 23%), головокружение (до 5%) и инфекции верхних дыхательных путей [39]. R. Cinca и соавт. сравнили эффективность, безопасность и влияние на качество жизни макрогола и прукалоприда у 240 женщин с хроническими запорами, которым другие слабительные не обеспечивали адекватную помощь. В этом исследовании макрогол оказался более эффективным для лечения хронического запора, чем прукалоприд, и лучше переносился [40]. В итоге можно сделать вывод, что прукалоприд может назначать врач, имеющий опыт в лечении хронических запоров, женщинам от 18 до 75 лет в том случае, если в их лечении не были эффективны другие слабительные средства.

Важно знать, что не всегда у пациентов бывает дефицит серотонина, в ряде случаев врач может сталкиваться с его избытком. У беспокойных гастроэнтерологических пациентов, которые имеют повышенное содержание серотонина, развивается аэрофагия, что вызывает увеличение воздушного пузыря в желудке и приводит к раздражению рецепторного аппарата [41]. Повышенный уровень серотонина обуславливает частую тошноту и рвоту вследствие активации блуждающего нерва, диарею или спастический запор, гастроинтестинальные панические атаки, головную боль, тремор, гипергидроз, волнение и тревогу, сердцебиение, нестабильное артериальное давление, бессонницу.

Серотонин играет важную роль не только в регуляции моторики и секреции в ЖКТ, усиливая его перистальтику и секреторную активность, но и является фактором роста для некоторых видов симбиотических микроорганизмов, усиливает бактериальный метаболизм в толстой кишке. Сами бактерии толстой кишки также вносят некоторый вклад в секрецию серотонина кишечником, поскольку многие виды симбиотических бактерий обладают способностью декарбоксилировать триптофан. При дисбиозе и ряде других заболеваний толстой кишки продукция серотонина кишечником значительно снижается. Массивное высвобождение серотонина из погибающих клеток слизистой желудка и кишечника при воздействии цитотоксических химиопрепаратов является одной из причин возникновения тошноты и рвоты, а также диареи при химиотерапии злокачественных опухолей [42, 43].

Трудно переоценить роль серотонина в организме человека. В передней части мозга под воздействием серотонина стимулируются области, ответственные за процесс познавательной активности, а повышение серотонинергической активности создает в коре головного мозга ощущение подъема настроения. Поступающий в спинной мозг серотонин положительно влияет на двигательную активность и тонус мышц, это состояние можно охарактеризовать фразой «горы сверну». Кроме настроения, серотонин «отвечает» за самообладание или эмоциональную устойчивость. Серотонин контролирует восприимчивость мозговых рецепторов к стрессовым гормонам адреналину и норадреналину. У людей с пониженным уровнем серотонина малейшие поводы вызывают обильную стрессовую реакцию. Отдельные исследователи считают, что доминирование особи в социальной иерархии обусловлено именно высоким уровнем серотонина [42, 43].

Заключение

Когда в организм поступает пища, в том числе содержащая триптофан, увеличивается выработка серотонина, что повышает настроение. Мозг быстро улавливает связь между этими явлениями и, в случае депрессии (серотонинового голодания), незамедлительно «требует» дополнительного поступления пищи с триптофаном или глюкозой. Наиболее богаты триптофаном продукты, которые почти целиком состоят из углеводов, например, хлеб, бананы, шоколад, инжир, курага, финики, изюм, арбузы и т. п. Перечисленные продукты давно известны и как регуляторы кишечной перистальтики. Их дефицит в питании приводит к депрессиям и проблемам ЖКТ, что можно часто наблюдать у людей, соблюдающих строгую низкокалорийную диету. По этой причине прежде чем назначать пациенту лекарственные препараты, повышающие уровень серотонина, необходимо уточнить причину его дефицита. Знание о деталях строения серотониновых рецепторов, несомненно, найдет применение в лечении пациентов некардиотоксичными аналогами серотонина или препаратами, повышающими уровень серотонина, которые будут выполнять свою целебную функцию и окажутся приятны во всех отношениях, например, такие как шоколад [44]. Препараты, повышающие уровень серотонина в синаптической щели и способствующие усилению его эффектов, относятся к группе антидепрессантов. Сегодня они являются одними из самых назначаемых лекарств врачами общей медицинской практики многих стран мира, в том числе Европы и Северной Америки. Своевременное назначение антидепрессантов как в монотерапии, так и в схемах лечения различных заболеваний, позволяет повысить эффективность лечения основного заболевания и улучшить качество жизни пациентов, особенно у пациентов гастроэнтерологического профиля.

Литература

1. Medhus A. W., Sandstad O., Naslund E. at al. The influence of the migrating motor complex on the postprandial endocrine response // Scand J Gastroenterol. 1999. 34. Р. 1012–1018.
2. Buchheit K. H., Engel G., Mutschler E., Richardson B. Study of the contractile effect of 5-hydroxytryptamine (5-HT) in the isolated longitudinal muscle strip from guinea-pig ileum. Evidence for two distinct release mechanisms // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1985. 329. Р. 36–41.
3. Kim D. Y., Camilleri M. Serotonin: a mediator of the brain-gut connection // Am J Gastroenterol. 2000. 95. Р. 2698–2709.
4. Woollard D. J., Bornstein J. C., Furness J. B. Characterization of 5-HT receptors mediating contraction and relaxation of the longitudinal muscle of guinea-pig distal colon in vitro // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1994. 349. Р. 455–462.
5. Yamano M., Ito H., Miyata K. Species differences in the 5-hydroxytryptamine-induced contraction in the isolated distal ileum // Jpn J Pharmacol. 1997. 74. Р. 267–274.
6. De Maeyer J. H., Lefebvre R. A., Schuurkes J. A. 5-HT4 receptor agonists: similar but not the same // Neurogastroenterol Motil. 2008. 20. Р. 99–112.
7. Hannon J., Hoyer D. Molecular biology of 5-HT receptors // Behav Brain Res. 2008. 195. Р. 198–213.
8. Kim D. Y., Camilleri M. Serotonin: a mediator of the brain-gut connection // Am J Gastroenterol. 2000. 95. Р. 2698–2709.
9. Berger M., Gray J. A., Roth B. L. The expanded biology of serotonin // Annu Rev Med. 2009. 60. Р. 355–366.
10. Hannon J., Hoyer D. Molecular biology of 5-HT receptors // Behav Brain Res. 2008. 195. Р. 198–213.
11. Crowell M. D. Role of serotonin in the pathophysiology of the irritable bowel syndrome // Br J Pharmacol. 2004. 141. Р. 1285–1293.
12. Gershon M. D. Plasticity in serotonin control mechanisms in the gut // Curr Opin Pharmacol. 2003. 3. Р. 600–607.
13. Bearcroft C. P., Perrett D., Farthing M. J. Postprandial plasma 5-hydroxytryptamine in diarrhoea predominant irritable bowel syndrome: a pilot study // Gut. 1998. 42. Р. 42–46.
14. Hansen M. B. Small intestinal manometry // Physiol Res. 2002. 51. Р. 541–556.
15. Fishlock D. J., Parks A. G., Dewell J. V. Action of 5-hydroxytryptamine on the human stomach, duodenum, and jejunum in vitro // Gut. 1965. 6. Р. 338–342.
16. Hopkinson G. B., Hinsdale J., Jaffe B. M. Contraction of canine stomach and small bowel by intravenous administration of serotonin. A physiologic response? // Scand J Gastroenterol. 1989. 24. Р. 923–932.
17. Hansen M. B., Gregersen H., Husebye E., Wallin L. Effect of serotonin and ondansetron on upper GI manometry in healthy volunteers // Neurogastroenterol Motil. 2000. 12. Р. 281.
18. Boerckxstaens G. E., Pelckmans P. A., Rampart M. at al. Pharmacological characterization of 5-hydroxytryptamine receptors in the canine terminal ileum and ileocolonic junction // J Pharmacol ExpTher. 1990. 254. Р. 652–658.
19. Alberti E., Mikkelsen H. B., Larsen J. O., Jimenez M. Motility patterns and distribution of interstitial cells of Cajal and nitrergic neurons in the proximal, mid- and distal-colon of the rat // Neurogastroenterol Motil. 2005. 17. Р. 133–147.
20. Sanders K. M. A case for interstitial cells of Cajal as pacemakers and mediators of neurotransmission in the gastrointestinal tract // Gastroenterology. 1996. 111. Р. 492–515.
21. Thomsen L., Robinson T. L., Lee J. C. at al. Interstitial cells of Cajal generate a rhythmic pacemaker current // Nat Med. 1998. 4. Р. 848–851.
22. Park S. Y., Je H. D., Shim J. H., Sohn U. D. Characteristics of spontaneous contraction in the circular smooth muscles of cat ileum // Arch Pharm Res. 2010. 33. Р. 159–165.
23. Crowell M. D. Role of serotonin in the pathophysiology of the irritable bowel syndrome // Br J Pharmacol. 2004. 141 (8). Р. 1285–1293.
24. Balestra B., Vicini R., Pastoris O. at al. 5-HT receptors and control of intestinal motility: expression and hierarchic role // Poster Session, Bologna. 2011.
25. Read N. W., Gwee K. A. The importance of 5-hydroxytryptamine receptors in the gut // Pharmacol Ther. 1994. Apr-May; 62 (1–2). Р. 159–173.
26. Lucchelli A., Santagostino-Barbone M. G., Barbieri A. at al. The interaction of antidepressant drugs with central and peripheral (enteric) 5-HT3 and 5-HT4 receptors // Br J Pharmacol. 1995. Mar; 114 (5). Р. 1017–1025.
27. Ford A. C., Talley N. J., Schoenfeld P. S., Quigley E. M., Moayyedi P. Efficacy of antidepressants and psychological therapies in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis // Gut. 2009. Mar; 58 (3). Р. 367–378.
28. Friedrich M., Grady S. E., Wall G. C. Effects of antidepressants in patients with irritable bowel syndrome and comorbid depression // Clin Ther. 2010. Jul; 32 (7). Р. 1221–1233.
29. Chial H. J., Camilleri M., Burton D. at al. Selective effects of serotonergic psychoactive agents on gastrointestinal functions in health // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003. 284. G130-G137.
30. Turvill J. L., Connor P., Farthing M. J. The inhibition of cholera toxin-induced 5-HT release by the 5-HT (3) receptor antagonist, granisetron, in the rat // Br J Pharmacol. 2000. 130. Р. 1031–1036.
31. Ruckebusch Y., Bardon T. Involvement of serotonergic mechanisms in initiation of small intestine cyclic motor events // Dig Dis Sci. 1984. 29. Р. 520–527.
32. Haus U., Spath M., Farber L. Spectrum of use and tolerability of 5-HT3 receptor antagonists // Scand J Rheumatol Suppl. 2004. 119. Р. 12–18.
33. Ford A. C., Brandt. L. J., Young C. at al. Efficacy of 5-HT3 antagonists and 5-HT4 agonists in irritable bowel syndrome: Systematic review and metaanalysis // Am J Gastroenterol. 2009. 104. Р. 1831–1843.
34. US Food and Drug Administration. Glaxo Wellcome withdraws irritable bowel syndrome medication // FDA Consum. 2001. 35. Р. 3.
35. Johanson J. F., Drossman D. A., Panas R., Wahle A., Ueno R. Clinical trial: phase 2 study of lubiprostone for irritable bowel syndrome with constipation // Aliment. Pharmacol. 2008. 27. Р. 685–696.
36. Camilleri M., Kerstens R., Rykx A., Vandeplassche L. A Placebo-Controlled Trial of Prucalopride for Severe Chronic Constipation // N Engl J Med. 2008. 358. Р. 2344–2354.
37. Tack J., van Outryve M., Beyens G., Kerstens R., Vandeplassche L. Prucalopride (Resolor) in the treatment of severe chronic constipation in patients dissatisfied with laxatives // Gut. 2009; 58: 357–565.
38. Quigley E. M., Vandeplassche L., Kerstens R., Ausma J. Clinical trial: the efficacy, impact on quality of life, and safety and tolerability of prucalopride in severe chronic constipation a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study // Aliment Pharmacol Ther. 2009; 29: 315–328.
39. https://www.pbs.gov.au/industry/listing/elements/pbac-meetings/psd/2012–7/prucalopride.pdf.
40. Cinca R., Chera D., Gruss H. J., Halphen M. Randomised clinical trial: macrogol/PEG 3350+electrolytes versus prucalopride in the treatment of chronic constipation — a comparison in a controlled environment // Aliment Pharmacol Ther. 2013. May; 37 (9). Р. 876–886.
41. Буров Н. Е. Тошнота и рвота в клинической практике (этиология, патогенез, профилактика и лечение) // Российский медицинский журнал. 2002. № 16. С. 390–395.
42. Баринов Э. Ф., Сулаева О. Н. Роль серотонина в физиологии и патологии желудочно-кишечного тракта // РЖГГК. 2012. Т. 21. № 2. С. 4–13.
43. Ашмарин И. П., Ещенко Н. Д., Каразеева Е. П. Нейрохимия в таблицах и схемах. М.: «Экзамен», 2007. 143 с.
44. Palczewski K., Kiser P. D. As good as chocolate // Science. 2013. 340. Р. 562–563.

Е. Ю. Плотникова1, доктор медицинских наук, профессор О. А. Краснов, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО КемГМА МЗ РФ, Кемерово

1 Контактная информация

Необходимая диагностика и лечение

Диагностика проводится на основании наблюдения за клиническими проявлениями патологии. Необходимо дифференцировать данную патологию от других недугов, похожих по симптомам:

• нейролептический синдром злокачественного характера;
• передозировка наркотическими обезболивающими;
• психоз в острой фазе;
• гипертонический криз;
• энцефалит;
• столбняк.

Если наличие признаков указывает на серотониновый синдром в легкой форме, то в условиях больницы оказывают неотложную помощь, которая заключается в таких действиях:

• отменяют препараты, вызывающие патологию;
• промывают желудок;
• для снижения интоксикации назначают сорбирующие вещества.

Состояние больного улучшается за 6–12 часов. В тяжелых случаях необходимы дополнительные меры:

1. Назначают «Метисергид», «Ципрогептадин» – противники серотониновых рецепторов.
2. Используют «Лоразепам», «Сибазон», если присутствуют приступы эпилепсии, наблюдается скованность мышц.
3. Высокую температуру сбивают холодными обтираниями и приемом «Парацетамола».
4. Чтобы избавить пациента от лихорадки и расслабить мышцы, назначают миорелаксанты. Они помогают справиться с проблемами свертываемости крови.
5. Для нормализации водного баланса используют внутривенные диффузные растворы.
6. Для поддержания в норме давления и сердца применяют соответствующие средства.

Лечение серотонинового синдрома позволяет за короткий срок купировать имеющиеся симптомы и вернуть пациента в строй.